Comprehensive phenotypic and genetic assessment of trachealesophageal (TE) birth defects patients

项目1总结

Summary, Project 1      Tracheal esophageal birth defects (TEDs) occur when the separation of the trachea and esophagus from the  common  foregut  is  disrupted  during  early  fetal  development.    TEDs  often  present  at  birth  without  a  prenatal  diagnosis and if left uncorrected, TEDs disrupt proper breathing and/or feeding and are usually life threatening.   Even  when  corrected  surgically,  they  are  often  associated  with  long-­term  comorbidity.  Although  there  is  compelling evidence for a major genetic component, the etiology of TEDs is largely unknown. About 40 candidate  mutations have been associated with TEDs with varying degrees of confidence, but only a dozen of these genes  have  been  validated  in  animal  models  and  even  then  the  development  mechanisms  they  regulate  are  poorly  understood.  Our Premise is that there are unique unstudied genetic mutations that cause TEDs and that  these act in distinct developmental pathways to determine the TED anatomic and histological phenotype  and ultimately the clinical outcome of these patients.  Our understanding of the clinical pathology of TEDs  has  been  hampered  by  the  lack  of  a  detailed  large  scale  genetic,  anatomic,  and  clinical  investigation  of  this  patient population.  Therefore, the primary goal of this project is to improve our understanding of the genetic and  anatomic  basis  of  tracheal  esophageal  birth  defects  (TEDs)  in  order  to  enhance  diagnosis,  determine  factors  that  influence  prognosis  and  advance  treatment  strategies.    The  second  goal  is  to  serve  as  catalyst  for  the  developmental biology studies in projects 2 and 3 through the creation of a comprehensive database that will  integrate histological and anatomic phenotype, genotype, and clinical outcome data.      Aim 1: Identify candidate causative mutations in patients with TEDs using trio genomic sequencing of TED  patients and their parents.      Aim  2:  Investigate  the  esophageal,  tracheal,  mediastinal  and  pulmonary  anatomy  in  patients  with  TEDs  before and after surgical repair.    Aim 3: Create a multi-­center TED registry that integrates a detailed description of the clinical and anatomic  phenotype, genotype, surgical repair strategy, and long term clinical outcome in TED patients.