Comprehensive phenotypic and genetic assessment of trachealesophageal (TE) birth defects patients

气管食管（TE）出生缺陷患者的综合表型和遗传评估

• 批准号: 9403272
• 负责人: Paul scot Kingma
• 金额: $ 47.91万
• 依托单位: CINCINNATI CHILDRENS HOSP MED CTR
• 依托单位国家: 美国
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 至
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9403272
• 关键词: American; Anatomy; Animal Model; Animals; Biological Models; Birth; Breathing; Candidate Disease Gene; Characteristics; Chronic; Clinical; Clinical Pathology; Comorbidity; Congenital Abnormality; DNA Sequence Alteration; Data; Databases; Defect; Deglutition Disorders; Development; Developmental Biology; Diagnosis; Esophageal; Esophageal Stenosis; Esophagus; Etiology; Fetal Development; Gene Mutation; Genes; Genetic; Genetic Predisposition to Disease; Genomics; Genotype; Goals; Histologic; Human; Investigation; Left; Life; Link; Lung; Lung diseases; Magnetic Resonance Imaging; Mediastinal; Mediastinum; Medical Genetics; Modeling; Mus; Mutation; Operative Surgical Procedures; Organoids; Outcome; Parents; Pathogenesis; Pathway interactions; Patient-Focused Outcomes; Patients; Phenotype; Predictive Factor; Prenatal Diagnosis; Primitive foregut structure; Probability; Registries; Research; Research Project Grants; Resources; Risk; Severities; System; Trachea; Translational Research; Universities; Xenopus; catalyst; clinical investigation; data modeling; exome sequencing; feeding; human stem cells; improved; novel; outcome forecast; patient population; predictive modeling; repaired; treatment strategy

Summary, Project 1      Tracheal esophageal birth defects (TEDs) occur when the separation of the trachea and esophagus from the  common  foregut  is  disrupted  during  early  fetal  development.    TEDs  often  present  at  birth  without  a  prenatal  diagnosis and if left uncorrected, TEDs disrupt proper breathing and/or feeding and are usually life threatening.   Even  when  corrected  surgically,  they  are  often  associated  with  long-­term  comorbidity.  Although  there  is  compelling evidence for a major genetic component, the etiology of TEDs is largely unknown. About 40 candidate  mutations have been associated with TEDs with varying degrees of confidence, but only a dozen of these genes  have  been  validated  in  animal  models  and  even  then  the  development  mechanisms  they  regulate  are  poorly  understood.  Our Premise is that there are unique unstudied genetic mutations that cause TEDs and that  these act in distinct developmental pathways to determine the TED anatomic and histological phenotype  and ultimately the clinical outcome of these patients.  Our understanding of the clinical pathology of TEDs  has  been  hampered  by  the  lack  of  a  detailed  large  scale  genetic,  anatomic,  and  clinical  investigation  of  this  patient population.  Therefore, the primary goal of this project is to improve our understanding of the genetic and  anatomic  basis  of  tracheal  esophageal  birth  defects  (TEDs)  in  order  to  enhance  diagnosis,  determine  factors  that  influence  prognosis  and  advance  treatment  strategies.    The  second  goal  is  to  serve  as  catalyst  for  the  developmental biology studies in projects 2 and 3 through the creation of a comprehensive database that will  integrate histological and anatomic phenotype, genotype, and clinical outcome data.      Aim 1: Identify candidate causative mutations in patients with TEDs using trio genomic sequencing of TED  patients and their parents.      Aim  2:  Investigate  the  esophageal,  tracheal,  mediastinal  and  pulmonary  anatomy  in  patients  with  TEDs  before and after surgical repair.    Aim 3: Create a multi-­center TED registry that integrates a detailed description of the clinical and anatomic  phenotype, genotype, surgical repair strategy, and long term clinical outcome in TED patients.

摘要，项目 1      当气管和食管与食管分离时，就会发生气管食管先天缺陷（TED）  共同前肠在胎儿早期发育过程中受到破坏。    TED 通常在出生时出现，而无需产前检查  诊断，如果不及时纠正，TED 会扰乱正常的呼吸和/或进食，通常会危及生命。   即使通过手术纠正，它们也常常与长期合并症相关。  虽然有  尽管有令人信服的证据证明 TED 是一个主要的遗传成分，但 TED 的病因学在很大程度上尚不清楚。 大约 40 名候选人  突变与 TED 相关的可信度有所不同，但这些基因中只有十几个  已经在动物模型中得到验证，即使如此，它们调节的发育机制也很差  明白了。  我们的前提是存在独特的未经研究的基因突变会导致 TED，并且  这些在不同的发育途径中发挥作用，以确定 TED 解剖学和组织学表型  以及这些患者的最终临床结果。  我们对 TED 临床病理学的理解  由于缺乏对此进行详细的大规模遗传、解剖和临床研究而受到阻碍  患者群体。  因此，该项目的主要目标是提高我们对遗传和遗传的理解。  气管食管先天缺陷 (TED) 的解剖学基础，以加强诊断、确定因素  影响预后并推进治疗策略。    第二个目标是充当催化剂  项目 2 和 3 中的发育生物学研究通过创建一个综合数据库来进行  整合组织学和解剖学表型、基因型和临床结果数据。      目标 1：使用 TED 的三重基因组测序鉴定 TED 患者的候选致病突变  患者及其父母。      目标 2：研究 TED 患者的食管、气管、纵隔和肺部解剖结构  手术修复之前和之后。    目标 3：创建一个多中心 TED 注册中心，整合临床和解剖学的详细描述  TED 患者的表型、基因型、手术修复策略和长期临床结果。