Comprehensive phenotypic and genetic assessment of trachealesophageal (TE) birth defects patients

摘要，项目1 气管食管出生缺陷（TEDs）发生时，气管和食管分离的， 前肠在胎儿发育早期被破坏。 TED通常在出生时出现，而没有产前检查 如果不进行纠正，TED会扰乱正常的呼吸和/或进食，通常会危及生命。 即使手术矫正，它们也常与长期合并症有关。 虽然 尽管有令人信服的证据表明TED是一种主要的遗传成分，但TED的病因在很大程度上尚不清楚。约40名候选人 突变与TED有不同程度的关联，但只有十几个这样的基因 已经在动物模型中得到了验证，即使这样，它们调节的发育机制也很差 明白 我们的假设是，有独特的未研究的基因突变，导致TED， 它们在不同的发育途径中起作用，以确定TED的解剖学和组织学表型 以及这些患者的最终临床结果。 我们对TED临床病理学的理解 由于缺乏详细的大规模遗传、解剖和临床研究， 患者人群。 因此，该项目的主要目标是提高我们对遗传和 目的探讨气管食管部出生缺陷的解剖学基础，以提高诊断水平，确定影响因素， 影响预后和先进的治疗策略。 第二个目标是作为催化剂， 通过建立一个全面的数据库，在项目2和3中进行发育生物学研究， 整合组织学和解剖学表型、基因型和临床结果数据。 目的1：使用TED的三重基因组测序鉴定TED患者中的候选致病突变 病人和他们的父母。 目的2：研究TEDs患者的食管、气管、纵隔和肺的解剖结构 手术修复前后 目标3：创建一个多中心TED注册表，整合临床和解剖学的详细描述 TED患者的表型、基因型、手术修复策略和长期临床结果。

Summary, Project 1      Tracheal esophageal birth defects (TEDs) occur when the separation of the trachea and esophagus from the  common  foregut  is  disrupted  during  early  fetal  development.    TEDs  often  present  at  birth  without  a  prenatal  diagnosis and if left uncorrected, TEDs disrupt proper breathing and/or feeding and are usually life threatening.   Even  when  corrected  surgically,  they  are  often  associated  with  long-­term  comorbidity.  Although  there  is  compelling evidence for a major genetic component, the etiology of TEDs is largely unknown. About 40 candidate  mutations have been associated with TEDs with varying degrees of confidence, but only a dozen of these genes  have  been  validated  in  animal  models  and  even  then  the  development  mechanisms  they  regulate  are  poorly  understood.  Our Premise is that there are unique unstudied genetic mutations that cause TEDs and that  these act in distinct developmental pathways to determine the TED anatomic and histological phenotype  and ultimately the clinical outcome of these patients.  Our understanding of the clinical pathology of TEDs  has  been  hampered  by  the  lack  of  a  detailed  large  scale  genetic,  anatomic,  and  clinical  investigation  of  this  patient population.  Therefore, the primary goal of this project is to improve our understanding of the genetic and  anatomic  basis  of  tracheal  esophageal  birth  defects  (TEDs)  in  order  to  enhance  diagnosis,  determine  factors  that  influence  prognosis  and  advance  treatment  strategies.    The  second  goal  is  to  serve  as  catalyst  for  the  developmental biology studies in projects 2 and 3 through the creation of a comprehensive database that will  integrate histological and anatomic phenotype, genotype, and clinical outcome data.      Aim 1: Identify candidate causative mutations in patients with TEDs using trio genomic sequencing of TED  patients and their parents.      Aim  2:  Investigate  the  esophageal,  tracheal,  mediastinal  and  pulmonary  anatomy  in  patients  with  TEDs  before and after surgical repair.    Aim 3: Create a multi-­center TED registry that integrates a detailed description of the clinical and anatomic  phenotype, genotype, surgical repair strategy, and long term clinical outcome in TED patients.