Genetic modulators of 3-NP neurotoxicity

点击翻译按钮获取中文摘要

3-­nitropropionic  acid  (3-­NP)  is  a  well-­documented  naturally  occurring  potent  neurotoxin  produced  by  certain  plants  and  fungi  causing  livestock  as  well  as  human  poisonings.  3-­NP  irreversibly  inhibits  succinate  dehydrogenase  (SDH),  the  main  constituent  of  the  mitochondrial  respiratory  chain  complex  II,  leading  to  impaired mitochondrial bioenergetics and neuronal cell death, predominantly in the striatum. In recent years, a  new  generation  of  fungicides  that  act  via  inhibition  of  mitochondria  complex  II  succinate  dehydrogenase  has  been introduced into the markets. Although occupational exposure or general consumption of either livestock,  raw  produce,  or  processed  food  contaminated  with  inhibitors  of  SDH  may  not  pose  a  serious  health  risk  to  healthy individuals, even low amounts might influence the clinical and pathological manifestation in individuals  already  predisposed  to  neurodegenerative  diseases  where  mitochondrial  function  is  compromised.  Mitochondrial  dysfunction  occurs  in  the  aging  brain  as  well  as  in  a  number  of  neurodegenerative  disorders,  including  the  alpha-­synucleopathies  Multiple  System  Atrophy  and  Parkinson’s  Disease,  the  polyglutamine  disorders Huntington’s Disease and Machado-­Joseph Disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Alzheimer’s  Disease.  Both  environmental  factors  and  genetic  modifiers  are  thought  to  play  essential  roles  in  these  and  other neurodegenerative disorders. The long-­term objective of this work is to identify genetic modifiers of 3-­NP  neurotoxicity using inbred BXD mice for the mapping of loci that contribute to susceptibility or resistance to 3-­ NP-­induced neuronal cell death. Our preliminary data indicate that the parental strain C57BL/6J is susceptible  whereas  DBA/2J  is  resistant  to  3-­NP-­induced  neuronal  injury,  justifying  the  use  of  BXDs  for  our  purposes.  Identifying  genetic  pathways  that  provide  neuroprotection  to  3-­NP  will  be  invaluable  for  uncovering  potential  genetic  modulators  of  3-­NP  neurotoxicity,  shedding  light  on  mechanisms  of  susceptibility  associated  with  exposure  to  this  neurotoxin.  In  addition,  our  findings  will  provide  further  understanding  of  the  disease  processes in neurodegenerative disorders associated with mitochondria dysfunction, and lead to new lines of  research on prevention and therapeutics.