Genetic modulators of 3-NP neurotoxicity

3-NP神经毒性的遗传调节剂

• 批准号: 9370237
• 负责人: IOANNIS DRAGATSIS
• 金额: $ 22.8万
• 依托单位: UNIVERSITY OF TENNESSEE HEALTH SCI CTR
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-08-15 至 2019-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9370237
• 关键词: 3-nitropropionic acid; Alzheimer' s Disease; Amyotrophic Lateral Sclerosis; Animal Model; Applications Grants; Area; Behavioral Research; Bioenergetics; Biomedical Research; Candidate Disease Gene; Cell model; Clinical; Clinical Research; Complex; Consumption; Corpus striatum structure; Data; Development; Disease; Environmental Risk Factor; Exhibits; Exposure to; Food Contamination; Functional disorder; Generations; Genetic; Grant; Health; Heritability; Human; Huntington Disease; Impairment; Inbreeding; Individual; Industrial fungicide; Intraperitoneal Injections; Lead; Lesion; Light; Livestock; Machado-Joseph Disease; Maps; Methodology; Mitochondria; Mitochondrial Diseases; Modeling; Mouse Strains; Multiple System Atrophy; Mus; Neurodegenerative Disorders; Neuronal Injury; Neurotoxins; Occupational Exposure; Parkinson Disease; Pathologic; Pathway interactions; Phenotype; Play; Predisposition; Prevention; Process; Publications; Recombinants; Research; Resistance; Respiratory Chain; Risk; Role; Succinate Dehydrogenase; Techniques; Therapeutic; Therapeutic Intervention; Treatment Efficacy; Work; aging brain; genetic variant; high reward; high risk; inhibitor/antagonist; insight; mitochondrial dysfunction; molecular targeted therapies; neuron loss; neuroprotection; neurotoxicity; new therapeutic target; novel; novel therapeutic intervention; plant fungi; polyglutamine; resistant strain; trait

3-­nitropropionic  acid  (3-­NP)  is  a  well-­documented  naturally  occurring  potent  neurotoxin  produced  by  certain  plants  and  fungi  causing  livestock  as  well  as  human  poisonings.  3-­NP  irreversibly  inhibits  succinate  dehydrogenase  (SDH),  the  main  constituent  of  the  mitochondrial  respiratory  chain  complex  II,  leading  to  impaired mitochondrial bioenergetics and neuronal cell death, predominantly in the striatum. In recent years, a  new  generation  of  fungicides  that  act  via  inhibition  of  mitochondria  complex  II  succinate  dehydrogenase  has  been introduced into the markets. Although occupational exposure or general consumption of either livestock,  raw  produce,  or  processed  food  contaminated  with  inhibitors  of  SDH  may  not  pose  a  serious  health  risk  to  healthy individuals, even low amounts might influence the clinical and pathological manifestation in individuals  already  predisposed  to  neurodegenerative  diseases  where  mitochondrial  function  is  compromised.  Mitochondrial  dysfunction  occurs  in  the  aging  brain  as  well  as  in  a  number  of  neurodegenerative  disorders,  including  the  alpha-­synucleopathies  Multiple  System  Atrophy  and  Parkinson’s  Disease,  the  polyglutamine  disorders Huntington’s Disease and Machado-­Joseph Disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Alzheimer’s  Disease.  Both  environmental  factors  and  genetic  modifiers  are  thought  to  play  essential  roles  in  these  and  other neurodegenerative disorders. The long-­term objective of this work is to identify genetic modifiers of 3-­NP  neurotoxicity using inbred BXD mice for the mapping of loci that contribute to susceptibility or resistance to 3-­ NP-­induced neuronal cell death. Our preliminary data indicate that the parental strain C57BL/6J is susceptible  whereas  DBA/2J  is  resistant  to  3-­NP-­induced  neuronal  injury,  justifying  the  use  of  BXDs  for  our  purposes.  Identifying  genetic  pathways  that  provide  neuroprotection  to  3-­NP  will  be  invaluable  for  uncovering  potential  genetic  modulators  of  3-­NP  neurotoxicity,  shedding  light  on  mechanisms  of  susceptibility  associated  with  exposure  to  this  neurotoxin.  In  addition,  our  findings  will  provide  further  understanding  of  the  disease  processes in neurodegenerative disorders associated with mitochondria dysfunction, and lead to new lines of  research on prevention and therapeutics.

3-硝基丙酸（3-Nitropropionic acid，3-NP）是一种天然存在的强神经毒素， 植物和真菌引起牲畜以及人类中毒。3-β-NP不可逆地抑制琥珀酸 脱氢酶（SDH），线粒体呼吸链复合物II的主要成分，导致 受损的线粒体生物能量和神经元细胞死亡，主要是在纹状体。近年来， 通过抑制线粒体复合物II琥珀酸脱氢酶起作用的新一代杀真菌剂 虽然职业接触或一般食用任何一种牲畜， 受SDH抑制剂污染的生产品或加工食品可能不会对健康构成严重风险， 健康个体，即使是少量也可能影响个体的临床和病理表现 已经容易患上线粒体功能受损的神经退行性疾病。 线粒体功能障碍发生在衰老的大脑以及许多神经退行性疾病中， 包括α-突触核蛋白病、多系统萎缩和帕金森病， 疾病亨廷顿病和马查多-约瑟夫病、肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默病 疾病。环境因素和遗传修饰剂被认为在这些疾病中发挥着重要作用， 这项工作的长期目标是确定3-β-NP的遗传修饰剂 使用近交系BXD小鼠进行的神经毒性，用于绘制导致对3-氨基丁酸敏感性或耐药性的基因座 初步结果表明，亲本C57 BL/6 J对NP-1敏感， 而DBA/2 J对3-β-NP-STAT诱导的神经元损伤具有抗性，证明了BXD用于我们目的的合理性。 确定为3-羟色胺NP提供神经保护的遗传途径对于发现潜在的 遗传调节剂的3-氨基酚神经毒性，揭示机制的易感性与 此外，我们的发现将为进一步了解这种疾病提供帮助。 与线粒体功能障碍相关的神经退行性疾病的过程，并导致新的细胞系， 预防和治疗研究。