Genetic modulators of 3-NP neurotoxicity

3-NP神经毒性的遗传调节剂

• 批准号: 9370237
• 负责人: IOANNIS DRAGATSIS
• 金额: $ 22.8万
• 依托单位: UNIVERSITY OF TENNESSEE HEALTH SCI CTR
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-08-15 至 2019-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9370237
• 关键词: 3-nitropropionic acid; Alzheimer' s Disease; Amyotrophic Lateral Sclerosis; Animal Model; Applications Grants; Area; Behavioral Research; Bioenergetics; Biomedical Research; Candidate Disease Gene; Cell model; Clinical; Clinical Research; Complex; Consumption; Corpus striatum structure; Data; Development; Disease; Environmental Risk Factor; Exhibits; Exposure to; Food Contamination; Functional disorder; Generations; Genetic; Grant; Health; Heritability; Human; Huntington Disease; Impairment; Inbreeding; Individual; Industrial fungicide; Intraperitoneal Injections; Lead; Lesion; Light; Livestock; Machado-Joseph Disease; Maps; Methodology; Mitochondria; Mitochondrial Diseases; Modeling; Mouse Strains; Multiple System Atrophy; Mus; Neurodegenerative Disorders; Neuronal Injury; Neurotoxins; Occupational Exposure; Parkinson Disease; Pathologic; Pathway interactions; Phenotype; Play; Predisposition; Prevention; Process; Publications; Recombinants; Research; Resistance; Respiratory Chain; Risk; Role; Succinate Dehydrogenase; Techniques; Therapeutic; Therapeutic Intervention; Treatment Efficacy; Work; aging brain; genetic variant; high reward; high risk; inhibitor/antagonist; insight; mitochondrial dysfunction; molecular targeted therapies; neuron loss; neuroprotection; neurotoxicity; new therapeutic target; novel; novel therapeutic intervention; plant fungi; polyglutamine; resistant strain; trait

3-­nitropropionic  acid  (3-­NP)  is  a  well-­documented  naturally  occurring  potent  neurotoxin  produced  by  certain  plants  and  fungi  causing  livestock  as  well  as  human  poisonings.  3-­NP  irreversibly  inhibits  succinate  dehydrogenase  (SDH),  the  main  constituent  of  the  mitochondrial  respiratory  chain  complex  II,  leading  to  impaired mitochondrial bioenergetics and neuronal cell death, predominantly in the striatum. In recent years, a  new  generation  of  fungicides  that  act  via  inhibition  of  mitochondria  complex  II  succinate  dehydrogenase  has  been introduced into the markets. Although occupational exposure or general consumption of either livestock,  raw  produce,  or  processed  food  contaminated  with  inhibitors  of  SDH  may  not  pose  a  serious  health  risk  to  healthy individuals, even low amounts might influence the clinical and pathological manifestation in individuals  already  predisposed  to  neurodegenerative  diseases  where  mitochondrial  function  is  compromised.  Mitochondrial  dysfunction  occurs  in  the  aging  brain  as  well  as  in  a  number  of  neurodegenerative  disorders,  including  the  alpha-­synucleopathies  Multiple  System  Atrophy  and  Parkinson’s  Disease,  the  polyglutamine  disorders Huntington’s Disease and Machado-­Joseph Disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Alzheimer’s  Disease.  Both  environmental  factors  and  genetic  modifiers  are  thought  to  play  essential  roles  in  these  and  other neurodegenerative disorders. The long-­term objective of this work is to identify genetic modifiers of 3-­NP  neurotoxicity using inbred BXD mice for the mapping of loci that contribute to susceptibility or resistance to 3-­ NP-­induced neuronal cell death. Our preliminary data indicate that the parental strain C57BL/6J is susceptible  whereas  DBA/2J  is  resistant  to  3-­NP-­induced  neuronal  injury,  justifying  the  use  of  BXDs  for  our  purposes.  Identifying  genetic  pathways  that  provide  neuroprotection  to  3-­NP  will  be  invaluable  for  uncovering  potential  genetic  modulators  of  3-­NP  neurotoxicity,  shedding  light  on  mechanisms  of  susceptibility  associated  with  exposure  to  this  neurotoxin.  In  addition,  our  findings  will  provide  further  understanding  of  the  disease  processes in neurodegenerative disorders associated with mitochondria dysfunction, and lead to new lines of  research on prevention and therapeutics.

3-硝基丙酸(3-NP)是一种有很好文献记载的药物，它自然会产生一种由某些人产生的强大的神经毒素。 植物和真菌正在造成动物死亡和人类健康中毒。3-NP不可逆转地抑制琥珀酸。 脱氢酶(SDH)是线粒体呼吸控制链和复合体II的主要组成成分，它导致细胞死亡。 线粒体和生物能量学受损，神经细胞死亡，主要发生在纹状体。近年来， 新一代杀菌剂可以通过抑制线粒体和脱氢酶复合体II琥珀酸脱氢酶发挥作用。 他们被引入美国市场。尽管职业风险暴露或一般消费风险，无论是牲畜，还是动物，都有。 原料、农产品或加工食品或受SDH酶抑制剂污染的食品可能不会对消费者构成严重的健康风险。 健康的人，即使是低剂量的人，也可能会影响他们的临床表现和病理变化。 已经有易患神经退行性疾病的人，线粒体功能也受到损害。 线粒体功能障碍主要发生在老年人的大脑老化中，以及许多常见的神经退行性疾病中。 包括常见的α-突触核病、多发性神经系统萎缩和帕金森氏症，以及最常见的聚谷氨酰胺。 亨廷顿氏综合症和马查多-约瑟夫氏病，肌萎缩侧索硬化症，以及阿尔茨海默氏症。 疾病、环境因素和遗传修饰因子都被认为在这些疾病和疾病中发挥着至关重要的作用。 其他常见的神经退行性疾病。这项工作的长期和客观目标是进一步确定3-NP的基因修饰因子。 神经毒性：使用近亲交配的BXD小鼠有助于改变基因座的遗传图谱，这些基因座可能导致易感性增加或耐药性增加。 NP诱导神经细胞死亡。我们的初步研究数据表明，亲本菌株C57BL/6J是易感的。 鉴于DBA/2J对3-NP诱导的神经细胞损伤没有抵抗力，因此有理由出于我们的安全目的而广泛使用BXD。 找出可以为3-NP提供更多神经保护信息的遗传途径，对于发现其潜力来说，将是非常宝贵的信息。 3-NP的遗传基因调节剂具有神经毒性，揭示了与此相关的易感性的机制。 暴露于这种新的神经毒素。此外，我们的研究结果也将为我们提供对这种疾病的进一步了解。 神经退行性疾病的过程与线粒体功能障碍有关，这些过程导致了许多新的疾病。 研究重点是癌症预防和治疗。