Protein Palmitoylation and the Etiology of X-Linked Intellectual Disabilities

蛋白质棕榈酰化和 X 连锁智力障碍的病因学

• 批准号: 9278318
• 负责人: Robert J Deschenes
• 金额: $ 18.69万
• 依托单位: UNIVERSITY OF SOUTH FLORIDA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2016-06-01 至 2018-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9278318
• 关键词: Accounting; Active Sites; Address; Affect; Biotin; Cardiovascular Diseases; Cells; Chromosome Deletion; Colorectal; Communicable Diseases; Conserved Sequence; Country; Cysteine; DLG4 gene; Defect; Disease; Environment; Enzymes; Equipment and supply inventories; Etiology; Family; Fatty Acids; Fetal Alcohol Syndrome; Future; Genes; Genetic; Glutamates; Goals; Guanosine Triphosphate Phosphohydrolases; Health; Hippocampus (Brain); Impairment; Intellectual functioning disability; Knowledge; Lead; Link; Lipids; Malignant Neoplasms; Malnutrition; Maps; Membrane; Molecular; Mutation; Names; Neurons; Palmitates; Pathogenesis; Patients; Physiology; Play; Population; Post-Translational Protein Processing; Process; Protein Family; Proteins; Proteomics; Psyche structure; Rattus; Regulation; Research; Role; Signal Transduction; Societies; Synapses; System; Techniques; Testing; Therapeutic; Transferase; Vesicle; Work; X-linked intellectual disability; base; cell growth regulation; early onset; gephyrin; health economics; human disease; in vitro activity; in vivo; innovation; life time cost; male; member; mutant; nervous system disorder; new therapeutic target; palmitoylation; protein degradation; protein transport; receptor; socioeconomics; synaptic function; trafficking

Early  onset  intellectual  disabilities  (ID)  affect  1-­3%  of  the  population  and  results  in  a  major  burden  to  families and society, with lifetime costs estimated to be $1-­2 million.  There are many causes, some of  which  are  preventable  such  as  malnutrition  and  fetal  alcohol  syndrome.    However,  the  most  severe  forms of ID have genetic causes, and approximately 25% of all cases have been mapped to chromo-­ somal  deletions,  rearrangements,  and  mutations.  X-­linked  intellectual  disabilities  (XLIDs)  account  for  approximately 10-­12% of male ID cases. Identification of the responsible genes holds out the promise  that  having  an  inventory  of  potentially  defective  genes,  and  understanding  the  molecular  defects  will  lead  to  better  tests  and  treatments  to  help  patients  and  their  families.    Several  ID  mutations  (X-­linked  and autosomal) have been mapped to members of a family of protein acyl transferase (PAT) enzymes  that  our  group  discovered  and  is  characterizing.    They  are  referred  to  as  zDHHC  PATs,  named  for  a  conserved  sequence  motif  in  the  active  site  of  the  enzyme  (Asp-­His-­His-­Cys).    Mutations  in  zDHHC  genes have been linked to colorectal and leukomyloid cancers, cardiovascular disease, infectious dis-­ eases, and neurological disorders.  Despite the growing appreciation of the role of palmitoylation in cell  physiology,  the  molecular  mechanism  of  palmitoylation  and  depalmitoylation,  substrate  selection,  and  regulation of palmitoyl transfer activity requires further study. The proposed studies will lay the ground-­ work for future studies aimed at clarifying the link between zDHHC9 mutations and XLID and for under-­ standing the molecular mechanisms that link palmitoylation to disease in general.  We will accomplish  these goals by pursuing two specific aims: (1) Identification of zDHHC9 palmitoylated substrates in neu-­ rons;; and (2) Determine how altered palmitoylation causes neuronal defects that can lead to X-­Linked  Intellectual Disability (XLID).  Successful completion of these studies will increase our understanding of  the role of protein lipidation in cellular regulation during health and disease.  The proposed research is  innovative because of the new techniques we will use to probe the mechanism of action of a new family  of enzymes central to the establishment of spatial regulation of signaling networks.

早期发作智力残疾（ID）影响1-3％的人口，并导致重大燃烧 家庭和社会，终身成本估计为1-200万美元。有很多原因，有些 可以预防的，例如营养不良和胎儿酒精综合征。但是，最严重的 ID的形式具有通用原因，大约25％的病例已映射到铬 符号缺失，重排和突变。 X连锁的肠道残疾（XLID）帐户 大约10-12％的男性ID病例。负责基因的识别具有承诺 具有潜在有缺陷基因的清单以及了解分子缺陷将 导致更好的测试和治疗以帮助患者及其家人。几个ID突变（X连锁） 常染色体）已映射到蛋白酰基转移酶（PAT）酶的成员 我们的小组发现并正在表征。它们被称为ZDHHC Pats，以A的名字命名 酶（ASP-HIS-HIS-CYS）的活性位点中的保守序列基序。 ZDHHC中的突变 基因与结直肠癌和白细胞癌，心血管疾病，感染性疾病有关 思想和中性疾病。尽管棕榈油在细胞中的作用增长了 生理学，棕榈酰化和去氨酰化的分子机制，底物选择和 棕榈酰转移活性的调节需要进一步研究。拟议的研究将奠定基础 旨在阐明ZDHHC9突变与XLID以及不足 - 一般而言，将棕榈酰化与疾病联系起来的分子机制。我们将完成 这些目标通过追求两个具体目标：（1）识别neu-中的ZDHHC9棕榈酰化底物 罗恩斯; （2）确定棕榈酰化的改变是如何导致可能导致X连锁的神经元缺陷 智力残疾（XLID）。这些研究的成功完成将增加我们对 蛋白质脂化在健康和疾病中细胞调节中的作用。拟议的研究是 创新性，因为我们将使用新技术来探测一个新家庭的行动机制 建立信号网络空间法规的中心的酶。