Population genomic analysis of gut microbial colonization in premature infants.

早产儿肠道微生物定植的群体基因组分析。

基本信息

  • 批准号:
    9310344
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 67.36万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-07-15 至 2021-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Many studies of the human microbiome underemphasize the complexity of strain-level genetic diversity, partly due to computational challenges. This is an important problem because subtle genomic alterations can sharply impact microbial behavior, e.g. antibiotic resistance. Strain-level investigations are needed to understand how genomes change over time, and also to accurately characterize how microbial communities assemble, respond to perturbations, and vary among individuals. Our work focuses on the infant gut microbiome to address these fundamental biologic questions and to identify connections between infant health and early patterns of colonization. The objective of this project is to use strain-resolved metagenomic analyses to monitor microbial colonization in the infant gut during the first three years of life. We will test the hypothesis that early configurations of the infant microbiome can negatively impact maturation of the gut microbiome later in childhood. If this hypothesis is true, then manipulation of the microbiome in at-risk individuals, particularly premature infants, may provide opportunities to improve health outcomes. Our proposed work will characterize the population structure of microbial communities that develop during colonization of the infant gut and examine the roles of strain persistence, strain immigration, in situ genome diversification, and mobile genetic elements. To understand major temporal changes in strain or species abundance, we will utilize a novel method to infer microbial growth rates as well as community wide gene expression. We will conduct strain- level analyses of fecal samples from 100 newborn infants and their mothers during the first three years of life. We will include 40 preterm infants with no major medical problems, half born via caesarean section; 40 preterm infants that develop either necrotizing enterocolitis (NEC) or late-onset sepsis (LOS), half born via caesarean section; and 20 full term infants, half born via caesarean section. Deep sequencing of microbial DNA will enable genome reconstruction from coexisting bacterial, archaeal (if present), phage, and plasmid populations. This will allow us to track species membership, community structure, metabolic potential, and population-level genetic heterogeneity. We will use these data to test the hypothesis that some early-establishing strains persist beyond the initial colonization period (Aim 1); to test the hypothesis that stable gut microbial communities possess higher strain-level diversity than unstable gut microbial communities (Aim 2); and to test the hypothesis that clinical variables in the newborn period impact patterns of strain acquisition in the first three years of life (Aim 3). Improved understanding of community assembly and diversification in the infant gut could translate to improved outcomes by uncovering strategies for disease prevention and treatment. This research will also reveal universal principles of microbial community dynamics that will have implications for other aspects of human health and science.
人类微生物组的许多研究都低估了应变水平遗传多样性的复杂性,部分是 由于计算挑战。这是一个重要的问题,因为微妙的基因组改变可以急剧 影响微生物行为,例如抗生素抗性。需要进行应变水平的调查以了解如何 基因组会随着时间的流逝而变化,并准确表征微生物群落的组装方式 扰动,在个体之间有所不同。我们的工作重点是婴儿肠道微生物组来解决这些问题 基本的生物学问题,并确定婴儿健康与早期模式之间的联系 殖民化。该项目的目的是使用应变分辨的宏基因组分析来监测微生物 在生命的头三年中,婴儿肠道的殖民化。我们将测试早期的假设 婴儿微生物组的构型会对肠道微生物组的成熟产生负面影响 童年。如果该假设是正确的,则在危险中对微生物组进行操纵,尤其是 过早的婴儿可能会提供改善健康结果的机会。我们提出的工作将是 婴儿肠道定植期间发展的微生物群落的种群结构 检查应变持久性,应变移民,原位基因组多样性和移动遗传的作用 元素。为了了解菌株或物种丰度的重大时间变化,我们将利用一种新颖 推断微生物生长速率以及社区广泛的基因表达的方法。我们将进行应变 - 在生命的头三年中,对100名新生婴儿及其母亲的粪便样本进行了水平分析。 我们将包括40名没有重大医疗问题的早产儿,一半通过剖腹产出生; 40早产 出生坏死性小肠结肠炎(NEC)或晚期败血症(LOS)的婴儿,一半是通过剖腹产出生的 部分;还有20个完整的婴儿,一半通过剖腹产出生。微生物DNA的深度测序将 从共存的细菌,古细菌(如果存在),噬菌体和质粒种群中启用基因组重建。 这将使我们能够跟踪物种的成员资格,社区结构,代谢潜力和人口水平 遗传异质性。我们将使用这些数据来测试一些早期菌株的假设 在最初的殖民时期(目标1)之外持续存在;测试稳定肠道微生物的假设 与不稳定的肠道微生物群落相比,社区具有更高的应变水平多样性(AIM 2);和测试 假设新生儿期间的临床变量影响了前三个的菌株获取模式 生命年(目标3)。对婴儿肠道中社区集会和多元化的了解可以提高理解 通过发现预防疾病和治疗的策略,转化为改善结果。这项研究 还将揭示微生物社区动态的普遍原则,这些原则将对其他 人类健康和科学方面。

项目成果

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