Chemical Synthesis to Translate Fusicoccanes into PPI Modulators

将 Fusicoccanes 转化为 PPI 调节剂的化学合成

基本信息

  • 批准号:
    9423625
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 28.55万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-09-15 至 2022-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Research in the Frederich Lab focuses on the chemistry and biology of natural products that modulate protein-protein interactions (PPIs). Our long-term objective is to understand and enhance the pharmacology of our targets using chemical synthesis. In this proposal, we investigate a family of complex diterpene glycosides with demonstrated efficacy for 14-3-3 PPIs in human cell culture. 14-3-3 proteins are a family of adapter molecules that regulate several hundred client proteins (CPs) by forming binary protein complexes. This expansive 14-3-3 interactome is integrated into the phosphorylation- depended signaling pathways that regulate cellular homeostasis. Dysregulation of 14-3-3/CP interactions has been implicated in the development of cancer and neurological disorders. Thus, small-molecules targeting 14- 3-3 functions harbor special potential as tools to interrogate 14-3-3/CP interactions in biochemical pathways. They also provide entry to lead structures for the development of new therapy modalities. The diterpene glycosides fusicoccin A (FC) and cotylenin A (CN) are archetypal fusicoccanes that stabilize 14-3-3 PPIs in vivo. FC engages a select set of 14-3-3/CP interactions and prolongs the lifetime of these PPIs by forming contacts with both proteins. This biology seeded the development of fusicoccin-THF, a semi- synthetic analog of FC with peripheral structural modifications that alter binding affinity and selectivity for 14-3- 3 PPIs. These observations suggest to us that the shared carbocyclic nucleus of FC and CN is a privileged motif for the design of selective 14-3-3 PPI stabilizers. However, entry to this substructure is hampered by its stereochemical complexity and the only existing means to access FC and CN is from producing fungi. We propose to use chemical synthesis as a tool to harness the potentially impactful pharmacology of these natural products. The objective of Aim 1 is to establish a synthetic blueprint for the rapid and modular assembly of FC and CN. In preliminary studies, we have developed photochemistry to flexibly prepare the carbocyclic core of our targets. In Aim 1, we will adapt and extend this chemistry to complete, for the first time, fully synthetic access to these diterpene glycosides. The objective of Aim 2 is to test whether the FC nucleus can scaffold 14-3-3 PPI stabilizers with superior selectivity profiles. In support of this work we have established biophysical tools to assay functional 14-3-3/CP interactions in the presence or absence of synthetic compounds. Guided by computational models, we propose custom syntheses of ligands targeting three regulatory 14-3-3 PPIs involved in cancer biology. The proposed research is significant to human disease because it will provide refined molecular tools to modulate 14-3-3 functions that modify disease pathways. This work is significant to fundamental chemical science because it will establish a versatile strategy to prepare fusicoccanes with diverse functional properties. This proposal is innovative because stabilizing protein complexes is an underexplored strategy in small-molecule PPI modulation.
弗雷德里克实验室的研究重点是调节天然产物的化学和生物学 蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)。我们的长期目标是了解和增强药物的药理学 我们的目标是使用化学合成。在本提案中,我们研究了一系列复杂的二萜糖苷 已证明 14-3-3 PPI 在人类细胞培养物中具有功效。 14-3-3 蛋白是一个接头分子家族,通过以下方式调节数百个客户蛋白 (CP) 形成二元蛋白质复合物。这个广泛的 14-3-3 相互作用组被整合到磷酸化- 调节细胞稳态的信号通路。 14-3-3/CP 相互作用的失调 与癌症和神经系统疾病的发展有关。因此,靶向14-的小分子 3-3 功能具有作为研究生化途径中 14-3-3/CP 相互作用的工具的特殊潜力。 它们还为开发新的治疗方式提供了进入主导结构的机会。 二萜糖苷 fusicoccin A (FC) 和 cotylenin A (CN) 是典型的 fusicoccanes,可稳定 体内 14-3-3 PPI。 FC 参与一组选定的 14-3-3/CP 相互作用,并延长这些 PPI 的寿命 通过与两种蛋白质形成接触。这种生物学特性为 Fusicoccin-THF 的开发奠定了基础,这是一种半 FC 的合成类似物,具有外围结构修饰,可改变 14-3- 的结合亲和力和选择性 3 PPI。这些观察结果表明 FC 和 CN 的共享碳环核是一个特权 用于设计选择性 14-3-3 PPI 稳定剂的主题。然而,进入该子结构受到其 立体化学的复杂性和获取 FC 和 CN 的唯一现有方法是生产真菌。 我们建议使用化学合成作为工具来利用这些药物的潜在影响药理学 天然产品。目标 1 的目标是建立快速模块化组装的综合蓝图 FC 和 CN 的。在初步研究中,我们开发了光化学来灵活制备碳环 我们目标的核心。在目标 1 中,我们将调整并扩展这种化学反应,以首次完全完成 合成获得这些二萜糖苷。目标2的目标是测试FC核是否可以 具有卓越选择性的支架 14-3-3 PPI 稳定剂。为了支持这项工作,我们建立了 在存在或不存在合成物的情况下测定功能性 14-3-3/CP 相互作用的生物物理工具 化合物。在计算模型的指导下,我们提出了针对三种配体的定制合成 参与癌症生物学的调节性 14-3-3 PPI。拟议的研究对人类疾病具有重要意义 因为它将提供精细的分子工具来调节 14-3-3 功能,从而改变疾病途径。这 这项工作对基础化学科学具有重要意义,因为它将建立一个通用的策略来准备 具有多种功能特性的褐藻类。该提议具有创新性,因为稳定蛋白质 复合物是小分子 PPI 调节中尚未充分探索的策略。

项目成果

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  • 资助金额:
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  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 28.55万
  • 项目类别:
    Continuing Grant
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