Understanding Severe Asthma Using an Experimental Model

使用实验模型了解严重哮喘

基本信息

  • 批准号:
    9752649
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 49.49万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-01-07 至 2022-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Severe asthma is a complex heterogeneous disease, which poorly responds to corticosteroids (CS), the current standard of care for asthma. In a previous study, we reported that bronchoalveolar lavage (BAL) cells in >50% of subjects with severe asthma (SA) secrete high levels of IFN-γ from CD4+ T cells despite treatment of the subjects with high doses of inhaled CS, often combined with oral CS. In a recent follow-up study to understand the molecular mechanisms that promote a persistent Th1high phenotype in SA, we have shown an essential role for the transcription factor IRF5 in promoting IL-12 production from lung dendritic cells (DCs) and macrophages (Mφs) to elicit high levels of IFN-γ production from T cells. In another study published recently, we show that SA subjects with a Th1high profile harbor higher levels of expression of the Th1-recruiting chemokine CXCL10 in their airways compared to mild asthma subjects, strongly associated with IFN-γ expression, frequency of oral CS use, and expression of mast cell-specific proteases. Chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay used to determine high CXCL10 levels in SA revealed recruitment of both STAT1 to and GR to the CXCL10 promoter with no accompanying suppression of CXCL10 mRNA expression. While CS were unable to suppress IFN-γ-induced CXCL10 mRNA and protein levels in monocytes, IL-10 completely inhibited CXCL10 gene expression in the context of IFN-γ and CS, an effect not realized in many severe asthmatics. In new data generated using RNA-seq approaches, we show downregulation of the negative regulator of TGF-β1-mediated signaling, Smad7, and upregulation of c-Myc, in lungs of mice subjected to the SA model, which may impact mast cells and airway remodeling. Indeed in our recent report we have shown a strong correlation between CXCL10 mRNA and mast cell signatures in humans and mice. Mast cells produce cysteinyl leukotrienes (CysLTs), and our RNA-seq data show that IFN-γ selectively upregulates expression of the CysLT receptor, CySLTR2, in the lung. Collectively, these studies lead us to hypothesize that the IRF-5-IFN-γ-CXCL10 axis in the context of CS induces a feed-forward loop promoting a Th1high phenotype that impacts lung function and airway remodeling involving mast cells. Although refractory to CS, the Th1high state is sensitive to IL-10. To test this hypothesis we will: Aim 1. Establish IRF5 in lung APCs as a sustainer of Th1 (IFN-γ) effector function and identify IRF5 SNPs in humans. Aim 2. Determine the role of specific IFN-γ-regulated molecules and mast cells in disease pathogenesis in the SA model. Aim 3. Investigate defective IL-10 production in T cells in humans with SA and study inhibition by IL-10 of CS- refractory CXCL10 gene expression induced by IFN-γ.
重症哮喘是一种复杂的异质性疾病,对皮质类固醇(CS)反应不良, 目前哮喘的治疗标准。在以前的研究中,我们报道了支气管肺泡灌洗(BAL)细胞, 在>50%的重度哮喘(SA)受试者中,尽管进行了治疗,但仍从CD 4 + T细胞分泌高水平的IFN-γ 高剂量吸入CS的受试者,通常与口服CS联合使用。在最近的一项后续研究中, 为了了解促进SA中持续Th 1high表型的分子机制,我们已经证明了 转录因子IRF 5在促进肺树突状细胞(DC)产生IL-12中的重要作用, 巨噬细胞(Mφs)中诱导T细胞产生高水平的IFN-γ。在最近发表的另一项研究中, 我们发现,具有Th 1高表达的SA受试者具有更高水平的Th 1募集功能, 与轻度哮喘受试者相比,气道中的趋化因子CXCL 10与IFN-γ密切相关 表达、口服CS使用频率和肥大细胞特异性蛋白酶的表达。染色质 用于确定SA中高CXCL 10水平的免疫沉淀(ChIP)测定揭示了两者的募集。 STAT 1和GR与CXCL 10启动子的结合,而不伴随CXCL 10 mRNA表达的抑制。 虽然CS不能抑制IFN-γ诱导的单核细胞中CXCL 10 mRNA和蛋白水平, 在IFN-γ和CS的背景下,完全抑制CXCL 10基因表达,这一作用在许多人中没有实现。 严重的哮喘在使用RNA-seq方法产生的新数据中,我们显示了在细胞中, 小鼠肺中TGF-β1介导的信号负调节因子Smad 7和c-Myc的上调 进行SA模型,这可能影响肥大细胞和气道重塑。在我们最近的报告中, 我们已经显示了人和小鼠中CXCL 10 mRNA和肥大细胞特征之间的强相关性。 肥大细胞产生半胱氨酰白三烯(CysLTs),我们的RNA-seq数据显示IFN-γ选择性地 上调CysLT受体CySLTR 2在肺中的表达。 总的来说,这些研究使我们假设,在CS的背景下,IRF-5-IFN-γ-CXCL 10轴 诱导前馈回路,促进影响肺功能和气道重塑的Th 1high表型 包括肥大细胞。虽然CS难治性,但Th 1高状态对IL-10敏感。 为了验证这个假设,我们将: 目标1。在肺APC中建立IRF 5作为Th 1(IFN-γ)效应功能的维持者,并在肺APC中鉴定IRF 5 SNP。 人类 目标2.确定特异性IFN-γ调节分子和肥大细胞在糖尿病患者疾病发病机制中的作用 SA模型。 目标3.研究SA患者T细胞中IL-10的产生缺陷,并研究IL-10对CS-1的抑制作用。 IFN-γ诱导的难治性CXCL 10基因表达。

项目成果

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    2023
  • 资助金额:
    $ 49.49万
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    $ 49.49万
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    8853016
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 49.49万
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    2015
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    $ 49.49万
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Core A
核心A
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  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 49.49万
  • 项目类别:
Administrative Core
行政核心
  • 批准号:
    8853012
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 49.49万
  • 项目类别:
Core A
核心A
  • 批准号:
    10625495
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 49.49万
  • 项目类别:
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