The role of Clusterin in cerebral amyloid angiopathy

Clusterin 在脑淀粉样血管病中的作用

基本信息

  • 批准号:
    9765415
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.23万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-09-30 至 2020-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Alzheimer disease (AD) is the most common cause of dementia and is characterized by extracellular plaques formed by the deposition of amyloid-β (Aβ) peptide and intracellular tangles comprised of hyperphosphorylated forms of the tau protein. Another common pathology in AD is cerebral amyloid angiopathy (CAA), caused by Aβ deposition in the walls of cerebral vessels leading to vascular dysfunction and hemorrhage. The strongest genetic risk factor for both AD and CAA is ε4 allele of the apolipoprotein E (APOE) gene, but multiple recent genome-wide association studies have proven that a similar apolipoprotein, Clusterin (CLU), also confers risk for AD. The role of CLU in CAA is unknown, but we have strong evidence that CLU is critically involved in the formation of CAA. While much is known about apoE receptor biology, the only known receptor for Clu, LRP2/Megalin, is very poorly expressed in the adult brain, suggesting other receptors are present but undiscovered. We have found that Plexin A4 (PLXNA4) is a novel receptor that regulates the levels of extracellular CLU in mice and in humans. PLXNA4 levels are significantly decreased in mouse models of AD as well as human AD brain tissue compared to controls. The objective of this proposal is to define how CLU regulates Aβ metabolism and deposition in brain parenchyma and cerebrovasculature. Using a combination of cell culture, biochemistry, mouse genetics, pharmacology, and pathologically defined human tissue, we will determine how the CLU and PLXNA4 affect AD by studying functional endpoints such as histopathology, vascular dysfunction, neuritic dystrophy, electrophysiology, and behavior. Deciphering this pathway could lead to new therapeutic targets not only for AD, but also for stroke and breast cancer, given the emerging role of CLU in those respective fields.
 描述(由申请人提供):阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的最常见原因,其特征是淀粉样蛋白-β(Aβ)肽沉积形成的细胞外斑块和由过度磷酸化形式的 tau 蛋白组成的细胞内缠结。 AD 的另一种常见病理是脑淀粉样血管病 (CAA),由 Aβ 沉积在脑血管壁引起,导致血管功能障碍和出血。 AD 和 CAA 最强的遗传风险因素是载脂蛋白 E (APOE) 基因的 ε4 等位基因,但最近的多项全基因组关联研究证明,类似的载脂蛋白 Clusterin (CLU) 也会带来 AD 风险。 CLU 在 CAA 中的作用尚不清楚,但我们有强有力的证据表明 CLU 在 CAA 的形成中至关重要。虽然对 apoE 受体生物学了解很多,但唯一已知的 Clu 受体 LRP2/Megalin 在成人大脑中表达非常差,这表明存在其他受体但尚未发现。我们发现 Plexin A4 (PLXNA4) 是一种新型受体,可调节小鼠和人类细胞外 CLU 的水平。与对照组相比,AD 小鼠模型以及人类 AD 脑组织中的 PLXNA4 水平显着降低。该提案的目的是确定 CLU 如何调节 Aβ 代谢以及脑实质和脑血管系统中的沉积。结合细胞培养、生物化学、小鼠遗传学、药理学和病理学定义的人体组织,我们将通过研究组织病理学、血管功能障碍、神经炎性营养不良、电生理学和行为等功能终点来确定 CLU 和 PLXNA4 如何影响 AD。鉴于 CLU 在这些领域中的新兴作用,破译这条通路不仅可以为 AD、中风和乳腺癌带来新的治疗靶点。

项目成果

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