Pannexin-1 Signaling in Lung Ischemia-Reperfusion Injury

肺缺血再灌注损伤中的 Pannexin-1 信号转导

基本信息

  • 批准号:
    9898429
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 55.85万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-04-01 至 2022-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary The success of lung transplantation is limited by high rates of primary graft dysfunction due to ischemia-reperfusion injury (IRI) characterized by robust inflammation, alveolar damage, and vascular permeability. IRI is also a risk factor for late graft rejection (bronchiolitis obliterans), the major cause of mortality beyond one year of transplant. ATP is a nucleotide released in large amounts after acute lung injury such as IRI and serves as a “danger signal” to mediate inflammation. Recent studies reveal that cells can actively release ATP in a controlled manner through pannexin 1 (Panx1) channels to signal through purinergic P2X or P2Y receptors. Our data suggest that Panx1 on endothelial cells (ECs) is an important mediator of lung injury and vascular inflammation after IR and may be a major source of extracellular ATP after IR. Thus this proposal will test the overall hypothesis that EC Panx1 signaling is a major, early inflammatory mediator of lung IRI via release of ATP resulting in endothelial barrier dysfunction, vascular inflammation and leukocyte infiltration. Specific Aim 1 will determine if EC Panx1 signaling mediates lung IRI via ATP release and whether the P2X7 receptor is a major determinant of IRI. Specific Aim 2 will determine if Panx1 signaling mediates leukocyte activation and infiltration during lung IRI. The role of Panx1 and specific purinergic receptors on alveolar macrophages will be deciphered as well as whether Panx1 mediates neutrophil transendothelial migration. Specific Aim 3 will determine if pharmacologic inhibition of Panx1 will prevent IRI after lung transplantation using a murine orthotopic lung transplant model. This transplant model will also be utilized to decipher the role of Panx1 signaling in donor versus recipient cells as well as in ECs and alveolar macrophages after transplantation. There currently are no preventative therapies for IRI, and our studies will provide novel insight into mechanisms or lung IRI and will define Panx1 as a novel therapeutic target for the prevention of IRI after lung transplantation.
项目摘要 原发移植物功能障碍发生率高,限制了肺移植的成功。 缺血再灌注损伤(IRI)的特征是强烈的炎症、肺泡损伤和 血管通透性。IRI也是移植物晚期排斥反应(闭塞性细支气管炎)的危险因素。 移植后一年以上死亡的主要原因。三磷酸腺苷是一种大量释放的核苷酸 在急性肺损伤(如IRI)后的数量,并作为调解的“危险信号” 发炎。最近的研究表明,细胞能够以受控的方式主动释放三磷酸腺苷 通过Pannexin 1(Panx1)通道,通过嘌呤能的P2X或P2Y受体传递信号。我们的 有数据表明,内皮细胞上的Panx1是肺损伤和肺损伤的重要介质。 IR后血管炎症,可能是IR后细胞外ATP的主要来源。因此, 这一提议将检验EC Panx1信号是一个主要的、早期的 肺缺血再灌注损伤的炎症介质通过释放ATP导致内皮屏障功能障碍 血管炎症和白细胞浸润。具体目标1将决定EC Panx1是否 信号通过释放ATP介导肺IRI以及P2X7受体是否是主要的 IRI的决定因素。特异性目标2将确定Panx1信号是否介导白细胞 肺缺血再灌注时的活化和浸润。Panx1和特异性嘌呤能受体在血管紧张素转换酶中的作用 将破译肺泡巨噬细胞以及Panx1是否介导中性粒细胞 跨内皮细胞迁移。具体目标3将确定Panx1的药物抑制是否会 用小鼠原位肺移植模型预防肺移植后的IRI。这 移植模型也将被用来破译Panx1信号在供者与 受体细胞以及移植后内皮细胞和肺泡巨噬细胞。目前在那里 对于IRI没有预防性治疗,我们的研究将为机制提供新的见解 或肺IRI,并将Panx1定义为预防肺后IRI的新治疗靶点 移植。

项目成果

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