Deep Phenotyping of Human Knockouts and Population Studies of the APOC3 Pathway

人类基因敲除的深度表型分析和 APOC3 通路的群体研究

基本信息

  • 批准号:
    9902507
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 67.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-04-01 至 2022-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Several recent studies indicate that loss of function (LoF) mutations in the apolipoprotein C-III (APOC3) gene offer protection from coronary heart disease (CHD) risk, possibly by reducing circulating triglyceride-rich lipoproteins (TRLs). Inhibition of the apoC-III pathway can provide an attractive therapeutic mechanism to lower CHD risk. There are however many outstanding uncertainties that exist, including impact of apoC-III deficiency on (i) lipoprotein kinetics; (ii) high density lipoprotein remodeling and functionality; (iii) non-lipid related pathways; (iv) the mechanisms by which apoC-III inhibition may reduce CHD risk, (v) the relative contribution of different lipoprotein- associated apoC-III levels on CHD; (vi) liver function and insulin resistance from a safety perspective. In this application, we propose studies to address these gaps by leveraging natural human models of apoC-III deficiency. We have identified the world’s first humans with homozygous APOC3 genetic deficiency who are from an isolated Pakistani village with a high prevalence of consanguinity. Recruitment of all inhabitants in this village (~5000 people) has already been completed; genotyping in a subset has already identified 113 APOC3 knockouts with complete apoC-III deficiency providing opportunities for detailed phenotyping. Specifically, in AIM-1, we will conduct deep phenotyping studies in 113 human APOC3 knockouts (n = 113) and in an equal number of heterozygotes and non-carriers to address the following: (i) role of apoC-III deficiency in modulating protein and lipid composition of TRLs to impact the activity of extracellular lipases; (ii) effect of apoC-III deficiency on subclasses of LDL; (iii) role of apoC-III in modulating Lp(a) levels and composition; and (iv) contribution of apoC-III deficiency to modulation of HDL composition and function. We will also address the consequences of genetic APOC3 deficiency on (iv) systemic lipid and glucose metabolism and a range of proteins related to inflammation and other pathways (v) dose-response association with atherosclerosis. In AIM-2, we will conduct lipoprotein kinetic studies using isotope tracers on 18 trios of APOC3 null homozygotes, heterozygotes, and non-carriers to evaluate the impact of apoC-III deficiency on kinetics of apoB- containing lipoproteins and production and clearance of HDL apoA-I. We will also generate human iPS cells from 5 APOC3 knockouts and 5 matched/related non-carriers and differentiate them into hepatocytes to evaluate (a) VLDL apoB and TG production (b) TRL and LDL uptake and (c) SRB1 mediated HDL uptake. In AIM-3, we will measure total plasma apoC-III and lipoprotein-associated (apoB lipoproteins, HDL, and Lp[a]) apoC-III in 5,000 participants from the EPIC-Norfolk cohort (2,500 with incident CHD events). These studies will enable assessment of: (i) disease mediation; (ii) CHD risk progressively adjusted for lipoprotein-associated apoC-III levels and other factors; (iii) dose-response association; (iv) relevance of apoC-III in subgroups (e.g., by T2D); (v) risk prediction beyond traditional CHD risk factors; and (vi) genetic loci associated with apoC-III levels.
最近的几项研究表明,载脂蛋白C-III(APOC 3)基因的功能丧失(LoF)突变提供了 预防冠心病(CHD)风险,可能通过减少循环中富含磷脂酰肌醇的脂蛋白 (TRLs)。抑制apoC-III通路可以提供降低CHD风险的有吸引力的治疗机制。 然而,存在许多突出的不确定性,包括载脂蛋白C-III缺乏对(i) 脂蛋白动力学;(ii)高密度脂蛋白重塑和功能性;(iii)非脂质相关途径;(iv)脂蛋白代谢。 apoC-III抑制可降低CHD风险的机制,(v)不同脂蛋白的相对贡献, 相关的apoC-III水平对CHD的影响;(vi)从安全性的角度来看,肝功能和胰岛素抵抗。 在这个应用中,我们提出了研究,以解决这些差距,利用自然的人类模型, apoC-III缺乏。我们已经确定了世界上第一个纯合子APOC 3基因缺陷的人, 都来自巴基斯坦一个偏僻的村庄,那里有很多近亲。招募所有居民, 一个村庄(约5000人)的基因分型已经完成;一个子集的基因分型已经确定了113个APOC 3 完全apoC-III缺陷的敲除提供了详细表型分析的机会。 具体而言,在AIM-1中,我们将在113例人APOC 3敲除(n = 113)中进行深入的表型研究。 以及在相同数量的杂合子和非携带者中,以解决以下问题:(i)apoC-III缺乏在 调节TRL的蛋白质和脂质组成以影响细胞外脂肪酶的活性;(ii)apoC-III的作用 LDL亚类缺乏;(iii)apoC-III在调节Lp(a)水平和组成中的作用;和(iv) apoC-III缺乏对HDL组成和功能调节的贡献。我们还将讨论 遗传性APOC 3缺乏对(iv)全身脂质和葡萄糖代谢以及一系列蛋白质的影响 与炎症和其他途径有关(v)与动脉粥样硬化的剂量反应相关性。 在AIM-2中,我们将使用同位素示踪剂对18个APOC 3缺失的三联体进行脂蛋白动力学研究。 纯合子、杂合子和非携带者,以评估apoC-III缺乏对apoB- 含有脂蛋白和HDL apoA-I的产生和清除。我们还将从5个细胞中产生人类iPS细胞。 APOC 3敲除和5个匹配/相关的非携带者,并将其分化为肝细胞以评价(a) VLDL apo B和TG产生(B)TRL和LDL摄取和(c)SRB 1介导的HDL摄取。 在AIM-3中,我们将测量总血浆apoC-III和脂蛋白相关(apoB脂蛋白、HDL和 来自EPIC-Norfolk队列的5,000名参与者(2,500名发生CHD事件)中的Lp[a])apoC-III。这些研究 将能够评估:(i)疾病调解;(ii)CHD风险逐步调整为脂蛋白相关 apoC-III水平和其他因素;(iii)剂量-反应相关性;(iv)亚组中apoC-III的相关性(例如,通过 T2 D);(v)传统CHD风险因素以外的风险预测;和(vi)与apoC-III水平相关的遗传基因座。

项目成果

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