Targeting the ER Stress Response in ARID1A-mutant Ovarian Clear Cell Carcinoma

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary / Abstract    ARID1A is a DNA binding subunit of the SWI/SNF complex that is mutated in over 50% of ovarian clear cell  carcinoma  (OCCC)  cases,  which  results  in  its  loss  of  expression  in  over  90%  of  ARID1A-­mutated  OCCC  cases.    There  is  an  urgent  need  for  effective  treatment  approaches  for  ARID1A-­mutated  OCCCs  since  OCCCs  are  generally  refractory  to  standard  agents  used  to  treat  ovarian  cancer  and,  when  diagnosed  in  advanced stages, OCCCs carry the worst prognosis of all ovarian cancer subtypes.  The overall goal of my  application  is  to  develop  a  novel  therapeutic  approach  for  ARID1A-­mutated  OCCCs  by  targeting  the  endoplasmic  reticulum  (ER)  stress  response.    The  ER  stress  response  restores  intracellular  integrity  and  promotes  tumor  cell  survival,  which  has  emerged  as  a  viable  therapeutic  target  for  developing  cancer  therapeutics.  However, whether ARID1A plays a role in regulating the ER stress response has never been  explored. I have discovered that ARID1A mutation drives an increase in the ER stress response in OCCCs.   Using  the  TCGA  database  and  ARID1A  ChIP-­seq  analysis,  my  preliminary  data  suggests  that  ARID1A  containing SWI/SNF directly represses the transcription of XBP1, a key mediator of the ER stress response.   Consistently,  ARID1A  mutation  correlates  with  an  increase  in  the  ER  stress  response.    I  hypothesize  that  the SWI/SNF complex suppresses XBP1 expression under ER stress conditions and potentiates the  ER stress response to promote tumor cell survival.  I have produced preliminary data showing that the  inhibition of XBP1 signaling reduces OCCC cell growth in an ARID1A status dependent manner.  Accordingly,  I have developed two Specific Aims to test my hypothesis.  In Aim 1, I will investigate the mechanistic basis  by  which  ARID1A  mutation  promotes  the  ER  stress  response  in  OCCCs.  I  will  also  explore  whether  the  inhibition  of the ER  stress  response  is  selective  in  ARID1A  mutant tumors.   In  Aim 2,  I  will  determine novel  therapeutic strategies for ARID1A-­mutated OCCCs by targeting the ER stress response in combination with  platinum-­based chemotherapy that is known to induce ER stress.  To my knowledge, this data is the first of  its kind linking ARID1A’s tumor suppressor function to the ER stress response.  My data also presents a novel  therapeutic  strategy  for  the  inhibition  of  XBP1  signaling  in  ARID1A-­mutated  OCCCs.  Since  ARID1A  is  the  most  frequently  mutated  epigenetic  regulator  across  human  cancers,  the  mechanistic  insights  gained  from  the current studies will have broad implications for many different types of cancers as well.