Targeting the ER Stress Response in ARID1A-mutant Ovarian Clear Cell Carcinoma

靶向 ARID1A 突变型卵巢透明细胞癌的 ER 应激反应

• 批准号: 9911197
• 负责人: Joseph Zundell
• 金额: $ 4.55万
• 依托单位: UNIVERSITY OF THE SCIENCES PHILADELPHIA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-30 至 2021-12-29
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9911197
• 关键词: Affect; Apoptosis; Biological Assay; Cell Survival; Cells; ChIP-seq; Chaperone Gene; Chromatin Remodeling Factor; Cisplatin; Clinical; DNA; DNA Binding; Data; Databases; Diagnosis; Epigenetic Process; Exhibits; Functional disorder; Gene Expression; Genes; Genetic; Genetic Transcription; Goals; Hematologic Neoplasms; Homeostasis; Human; In Vitro; Knock-out; Knowledge; Link; Malignant Epithelial Cell; Malignant Neoplasms; Malignant neoplasm of ovary; Mediator of activation protein; Messenger RNA; Modeling; Mus; Mutate; Mutation; Ovarian Clear Cell Tumor; Patients; Phenotype; Platinum; Play; Protein Subunits; Proteins; RNA Splicing; Refractory; Ribonucleases; Role; SWI/SNF Family Complex; Signal Pathway; Signal Transduction; Testing; The Cancer Genome Atlas; Therapeutic; Transgenic Organisms; Treatment Efficacy; Tumor Suppressor Proteins; Western Blotting; XBP1 gene; Xenograft procedure; base; biological adaptation to stress; cancer cell; cancer subtypes; cancer type; cell growth; cell type; chemotherapy; chromatin remodeling; combinatorial; effective therapy; endoplasmic reticulum stress; experimental study; in vivo; in vivo Model; inhibitor/antagonist; insight; mouse model; mutant; neoplastic cell; new therapeutic target; novel; novel therapeutic intervention; novel therapeutics; outcome forecast; promoter; response; standard of care; therapeutic target; therapy outcome; transcription factor; tumor; tumor growth

Project Summary / Abstract    ARID1A is a DNA binding subunit of the SWI/SNF complex that is mutated in over 50% of ovarian clear cell  carcinoma  (OCCC)  cases,  which  results  in  its  loss  of  expression  in  over  90%  of  ARID1A-­mutated  OCCC  cases.    There  is  an  urgent  need  for  effective  treatment  approaches  for  ARID1A-­mutated  OCCCs  since  OCCCs  are  generally  refractory  to  standard  agents  used  to  treat  ovarian  cancer  and,  when  diagnosed  in  advanced stages, OCCCs carry the worst prognosis of all ovarian cancer subtypes.  The overall goal of my  application  is  to  develop  a  novel  therapeutic  approach  for  ARID1A-­mutated  OCCCs  by  targeting  the  endoplasmic  reticulum  (ER)  stress  response.    The  ER  stress  response  restores  intracellular  integrity  and  promotes  tumor  cell  survival,  which  has  emerged  as  a  viable  therapeutic  target  for  developing  cancer  therapeutics.  However, whether ARID1A plays a role in regulating the ER stress response has never been  explored. I have discovered that ARID1A mutation drives an increase in the ER stress response in OCCCs.   Using  the  TCGA  database  and  ARID1A  ChIP-­seq  analysis,  my  preliminary  data  suggests  that  ARID1A  containing SWI/SNF directly represses the transcription of XBP1, a key mediator of the ER stress response.   Consistently,  ARID1A  mutation  correlates  with  an  increase  in  the  ER  stress  response.    I  hypothesize  that  the SWI/SNF complex suppresses XBP1 expression under ER stress conditions and potentiates the  ER stress response to promote tumor cell survival.  I have produced preliminary data showing that the  inhibition of XBP1 signaling reduces OCCC cell growth in an ARID1A status dependent manner.  Accordingly,  I have developed two Specific Aims to test my hypothesis.  In Aim 1, I will investigate the mechanistic basis  by  which  ARID1A  mutation  promotes  the  ER  stress  response  in  OCCCs.  I  will  also  explore  whether  the  inhibition  of the ER  stress  response  is  selective  in  ARID1A  mutant tumors.   In  Aim 2,  I  will  determine novel  therapeutic strategies for ARID1A-­mutated OCCCs by targeting the ER stress response in combination with  platinum-­based chemotherapy that is known to induce ER stress.  To my knowledge, this data is the first of  its kind linking ARID1A’s tumor suppressor function to the ER stress response.  My data also presents a novel  therapeutic  strategy  for  the  inhibition  of  XBP1  signaling  in  ARID1A-­mutated  OCCCs.  Since  ARID1A  is  the  most  frequently  mutated  epigenetic  regulator  across  human  cancers,  the  mechanistic  insights  gained  from  the current studies will have broad implications for many different types of cancers as well.

项目总结/摘要   ARID 1A是SWI/SNF复合物的DNA结合亚基，其在超过50%的卵巢透明细胞中突变。 ARID 1A突变的OCCC病例中，其导致超过90%的ARID 1A突变的OCCC中其表达缺失 例 目前迫切需要有效的治疗方法来治疗ARID 1A-突变的OCCCs，因为 OCCCs通常对用于治疗卵巢癌的标准药物是难治的，并且当诊断为 晚期，OCCCs携带所有卵巢癌亚型中最差的预后。 本申请的目的是通过靶向ARID 1A-突变的OCCCs开发一种新的治疗方法， 内质网（ER）应激反应。 ER应激反应恢复细胞内的完整性， 促进肿瘤细胞存活，这已成为发展癌症的可行治疗靶点 然而，ARID 1A是否在调节ER应激反应中起作用从未被研究过。 我已经发现ARID 1A突变驱动OCCCs中ER应激反应的增加。 使用TCGA数据库和ARID 1A ChIP-测序分析，我的初步数据表明，ARID 1A 含有SWI/SNF的蛋白质直接抑制了内质网应激反应的关键介导物XBP 1的转录。 因此，ARID 1A突变与ER应激反应的增加相关。 我假设 SWI/SNF复合物在内质网应激条件下抑制XBP 1表达，并增强细胞内的 ER应激反应，促进肿瘤细胞存活。我已经产生了初步的数据表明， 抑制XBP 1信号传导以ARID 1A状态依赖性方式降低OCCC细胞生长。因此， 我已经制定了两个具体的目标来验证我的假设。在目标1中，我将研究机制基础 ARID 1A突变促进OCCCs的ER应激反应。我还将探讨ARID 1A突变是否会促进OCCCs的ER应激反应。 ER应激反应的抑制在ARID 1A突变肿瘤中是选择性的。 在目标2中，我将确定小说 通过靶向ER应激反应联合 以铂为基础的化疗，已知会诱导ER应激。据我所知，这是第一个 我的数据还提出了一种新的研究方法， 在ARID 1A-突变的OCCCs中抑制XBP 1信号传导的治疗策略。 人类癌症中最常见的突变表观遗传调节因子，从 目前的研究也将对许多不同类型的癌症产生广泛的影响。