Plasmonic nanoparticle-mediated immunotherapy to treat metastatic cancer

点击翻译按钮获取中文摘要

Bladder cancer (BC) is the 4th most common cancer in men and the 11th most common in women. BC  has  the  highest  lifetime  per-­patient  treatment  cost  of  all  cancers,  mainly  because  of  its  high  recurrence  rate.  Also,  regular  invasive  cystoscopy  and  the  subsequent  surgical  treatment  of  recurrences  impair  patient  quality  of  life  and  cause  significant  morbidity.  Therefore,  there  is  a  clear  clinical  need  for  novel  technologies  to  effectively  treat  BC,  ultimately  reducing  tumor  recurrences,  treatment  costs,  number  of  radical  cystectomies,  and  mortality.  A  promising  therapeutic  platform  for  cancer  is  offered  by  gold  nanoparticles  (GNP).  Taking  advantage  of  gold’s  high  biocompatibility,  GNP  can  be  injected  intravenously  and  accumulate  preferentially  in  cancer  cells  due  to  the  enhanced  permeability  and  retention  effect.  Among  GNP  platforms,  gold  nanostars  (GNS)  have  great  therapeutic  potential  due  to  the  unique  star-­shaped  geometry  that  dramatically  enhances  light absorption and effective conversion into heat due to the plasmonic effect. This photothermal process can  be exploited to specifically ablate tumors and, importantly, to amplify the anti-­tumor immune response following  the highly immunogenic thermal death of cancer cells. Relatedly, many cancers exploit immune checkpoints –  such  as  the  interaction  between  programmed  cell  death  1  (PD-­1)  and  its  ligand  (PD-­L1)  –  to  evade  the  anti-­ cancer immune response. Recent immunotherapies disabling this immune resistance mechanism have shown  encouraging clinical results, are FDA approved in BC, but do not offer a permanent cure for most patients.  We  thus  propose  to  develop  the  GNS  technology  for  use  in  SYnergistic  iMmuno  PHOtothermal  NanotherapY  (SYMPHONY),  a  novel  therapy  that  integrates  nanotechnology,  biophotonics,  and  immunotherapy.  The  central  hypothesis  of  this  proposal  is  that  combining  GNS-­mediated  photothermal  nanotherapy  with  PD-­1/PD-­L1  immune  checkpoint  blockade  will  result  in  dramatic  therapeutic  synergism  to  treat  cancer  metastasis.  The  rationale  for  this  hypothesis  is  that  photothermal  therapy  not  only  reduces  tumor  burden  by  direct  heat-­based  ablation,  but  also  causes  intense  immune  responses  that  can  be  amplified  with  PD-­1/PD-­L1 immune checkpoint blockade. The specific aims are: (1) Fabricate and modulate optical properties  of  next-­generation  plasmonics  GNS  to  maximize  photothermal  therapy  of  deep  tumors;;  (2)  Coat  and  functionalize  GNS  to  safely  improve  in  vivo  BC  targeting;;  and  (3)  Evaluate  effectiveness  of  SYMPHONY  therapy  for  treating  BC  in  murine  models.  The  results  of  our  research  proposal  intends  to  prove  that  nanoparticle  therapy  and  immunotherapy  can  be  synergistically  combined  to  produce  an  antitumor  systemic  response far superior to either single therapy alone. We will also prove that SYMPHONY triggers an extremely  potent  systemic  response  that  cures  both  primary  and  distant  lesions,  producing  a  ‘vaccine’  effect  to  prevent  future  BC  recurrences.  The  proposed  work  will  set  the  stage  for  SYMPHONY’s  rapid  future  clinical  translation  to improve life quality and reduce mortality of BC patients.