The Spinal Cord as a CNS Latent Reservoir for Replication Competent SIV

脊髓作为具有复制能力的 SIV 的 CNS 潜在储库

基本信息

  • 批准号:
    9975251
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 79.31万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-07-15 至 2024-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY HIV infects macrophages in the spinal cord and brain, often leading to clinical symptoms even with antiretroviral treatment (ART). In spinal cord and brain, macrophages (MΦs) may serve as long-term cellular reservoirs of latent HIV. Replication competent HIV can emerge from these latent reservoirs if ART is stopped. SIV replicates in both spinal cord and brain at equivalent levels during acute infection; however, the specific cellular targets of SIV in the CNS have not been classified throughout infection, including during latency and rebound after interrupting ART. In contrast with acute infection, viral dynamics are significantly different in these distinct CNS compartments after stopping ART and tracking SIV rebound. SIV RNA is readily detectable in spinal cord in the first weeks after stopping ART; in contrast, most SIV-infected animals do not have detectable SIV RNA in the brain. The disparity in rebound replication between spinal cord and brain may result from unique cellular immune responses by MΦ and astrocytes in these distinct CNS compartments. Most SIV- infected macaques receiving ART have no detectable SIV RNA in spinal cord or brain, CSF, or plasma. Proviral DNA and immune responses persist nonetheless in both spinal cord and brain. Intriguingly, the nature of the sustained immune response differs: in the spinal cord, elevated expression of both GFAP and CCL2 point to sustained astrocyte activation; in the brain, elevated CD68 and TNFα levels indicate persistent brain MΦ activation. The central premise of this proposal is that spinal cord MΦs serve as a distinct SIV reservoir in the CNS that reactivates rapidly after stopping ART. Cellular neuroimmune responses in the spinal cord differ from the brain during latency and reactivation after stopping ART. In particular, coordinate regulation of spinal cord MΦ and astrocyte immune responses intrinsically differ from brain responses. Specific Aim 1 is to determine whether spinal cord MΦs constitute a unique SIV reservoir in the CNS by identifying SIV-infected CNS cell populations during 1) acute SIV infection, 2) prolonged latency with ART, and 3) viral rebound after stopping ART. Specific Aim 2 will identify the neuroinflammatory responses in the spinal cord and brain during 1) acute SIV infection, 2) prolonged latency on ART, and 3) viral rebound after stopping ART. Gene expression profiling will be performed using nCounter immunoregulatory assays; single cell RNA-seq gene expression profiling performed on single cells isolated from spinal cord and brain including MΦs and astrocytes will complement targeted gene profiling. Specific Aim 3 is to determine whether depleting spinal cord and brain MΦs during latency and continuing after stopping ART by treatment with the CSF1R inhibitor PLX3397 alters CNS SIV replication during SIV rebound from latency. MΦ depletion will complement SA1 studies on CNS MΦs as latent reservoirs and SA2 studies on spinal cord gene expression profiles in latency and during SIV rebound to advance our understanding of the role that spinal cord MΦs play in HIV latency.
项目概要 HIV 感染脊髓和大脑中的巨噬细胞,通常会导致临床症状,即使 抗逆转录病毒治疗(ART)。在脊髓和大脑中,巨噬细胞(MΦs)可以作为长期细胞 潜在艾滋病毒的储存库。如果停止抗逆转录病毒疗法,具有复制能力的艾滋病毒可能会从这些潜在的储存库中出现。 急性感染期间,SIV 在脊髓和大脑中以相同水平复制;然而,具体的 SIV 在中枢神经系统中的细胞靶标在整个感染过程中尚未进行分类,包括潜伏期和感染期。 中断ART后反弹。与急性感染相比,病毒动态在以下情况显着不同: 停止 ART 并跟踪 SIV 反弹后,这些不同的 CNS 室。 SIV RNA 易于检测 停止 ART 后的最初几周内脊髓;相比之下,大多数感染 SIV 的动物没有 大脑中可检测到的 SIV RNA。脊髓和大脑之间的反弹复制差异可能导致 来自这些不同 CNS 区室中 MΦ 和星形胶质细胞的独特细胞免疫反应。大多数 SIV- 接受 ART 的受感染猕猴在脊髓或大脑、脑脊液或血浆中没有检测到 SIV RNA。 尽管如此,前病毒 DNA 和免疫反应在脊髓和大脑中仍然持续存在。有趣的是,大自然 持续免疫反应的不同之处在于:在脊髓中,GFAP 和 CCL2 的表达均升高 表明星形胶质细胞持续激活;在大脑中,CD68 和 TNFα 水平升高表明大脑持续存在 MΦ 激活。该提议的核心前提是脊髓 MΦs 作为一个独特的 SIV 储存库 停止 ART 后迅速重新激活的中枢神经系统。脊髓中的细胞神经免疫反应不同 在潜伏期和停止 ART 后重新激活期间来自大脑。特别是脊柱的协调调节 脊髓 MΦ 和星形胶质细胞的免疫反应本质上不同于大脑反应。具体目标 1 是 通过识别 SIV 感染来确定脊髓 MΦ 是否构成中枢神经系统中独特的 SIV 储存库 1) 急性 SIV 感染期间的 CNS 细胞群,2) ART 延长潜伏期,3) 病毒反弹后的情况 停止 ART。具体目标 2 将确定脊髓和大脑中的神经炎症反应 1) 急性 SIV 感染,2) ART 潜伏期延长,3) 停止 ART 后病毒反弹。基因表达 将使用 nCounter 免疫调节分析进行分析;单细胞RNA-seq基因表达 对从脊髓和大脑中分离的单细胞(包括 MΦ 和星形胶质细胞)进行分析将 补充目标基因分析。具体目标 3 是确定是否会消耗脊髓和大脑 潜伏期和停止 ART 后继续接受 CSF1R 抑制剂 PLX3397 治疗后的 MΦ 发生变化 SIV 从潜伏期反弹期间的 CNS SIV 复制。 MΦ 耗尽将补充 CNS 的 SA1 研究 MΦs 作为潜在储存库和 SA2 对潜伏期和 SIV 期间脊髓基因表达谱的研究 反弹以加深我们对脊髓 MΦ 在 HIV 潜伏期中所起作用的理解。

项目成果

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    $ 79.31万
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