Plasma cell differentiation of autoreactive B cells is governed by TLR9 dependent metabolic reprogramming

点击翻译按钮获取中文摘要

ABSTRACT  SLE is a devastating systemic autoimmune disease of unknown etiology that presents with a diverse array of clinical  symptoms  and  afflicts  over  1.5  million  Americans.  Numerous  risk  factors  have  been  identified,  and  it  is  generally  accepted  that  SLE  can  result  from  a  spectrum  of  immunoregulatory  defects.  However,  one  of  the  key  events  is  a  breach  in  tolerance  of  autoreactive  B  cells  and  their  development  into  autoantibody  producing  plasma  cells.  Nucleic  acid binding Toll-­like receptors (TLRs) have been found to play a critical role in the production of autoantibodies and  disease  development  in  all  animal  models  of  SLE  that  have  been  examined  to  date.  Intriguingly,  in  these  same  models,  TLR9  appears  to  play  both  a  protective  and  disease  promoting  role;;  TLR9  is  required  for  the  production  of  anti-­dsDNA  autoantibodies,  but  surprisingly,  TLR9KO  autoimmune-­prone  mice  develop  much  more  severe  clinical  disease  than  their  TLR9-­sufficient  counterparts.  Previously,  we  have  reported  that  activation  of  autoreactive  B  cells  with  TLR9  dependent  DNA-­containing  immune  complexes  causes  rapid  proliferation  followed  by  cell  death  while  activation  with  TLR7  dependent  RNA-­containing  immune  complexes  leads  to  plasma  cell  differentiation.  The  exact  basis  for  this  bifurcation  in  B  cell  differentiation  is  still  under  investigation.  We  have  preliminary  evidence  that  TLR9  uniquely regulates the NF-­kB pathway by promoting IkBa degradation and expression of IkBz. IkBz is an important  transcription  factor  that  regulates  the  levels  of  pro-­inflammatory  (IL6,  IL12)  and  anti-­inflammatory  cytokines  (IL10).  Recently,  the  expression  of  IkBz  has  been  linked  to  the  immunometabolite  itaconate.  Interestingly,  TLR9KO  B  cells  show a decreased oxygen consumption rate compared to WT B cells after immune complex activation suggesting a  role  for  TLR9  in  the  regulation  of  metabolism.  Putting  these  findings  together,  we  hypothesis  that  TLR9  plays  a  key  role in metabolic reprogramming of autoreactive B cells and subsequent modulation of important signaling pathways.  In Aim 1, we will explore the role of TLR9 in increasing cellular metabolism in immune complex activated B cells and  its  inhibitory  effect  on  plasma  cell  differentiation.  In  Aim  2,  we  will  explore  the  pathways  by  which  TLR9  dependent  metabolic  reprogramming  modulates  the  NF-­kB  pathway  downstream  of  B  cell  receptor  crosslinking.  Based  on  our  hypothesis,  we  expect  to  identify  key  roles  for  itaconate  and  IkBz  in  plasma  cell  differentiation.  Overall,  the  studies  outlined  in  this  application  should  provide  important  insights  regarding  the  metabolic  requirements  of  autoreactive  B  cells  and  its  influence  on  B  cell  fate  decisions.  The  findings  from  these  studies  may  lead  to  the  discovery  of  new  therapeutic targets for SLE.