The Notch Signaling Pathway Regulates Basophil Responses During Helminth Infection

Notch 信号通路调节蠕虫感染期间嗜碱性粒细胞的反应

基本信息

  • 批准号:
    9986356
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 36.93万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-08-01 至 2022-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Intestinal helminth parasites infect millions of people worldwide and cause significant morbidity. Host- protective type 2 inflammation is characterized by activation of innate immune cells, polarization of naïve CD4+ T cells to T helper type 2 cells, anti-helminth epithelial cell responses, and worm expulsion. Recent studies have revealed that basophils, rare innate granulocytes, promote type 2 inflammation and worm expulsion, but the pathways that control basophil effector function following helminth infection remain incompletely defined. However, the Notch signaling pathway stands out as a key candidate that could regulate basophil responses in this context. Ligand binding to a Notch receptor leads to nuclear translocation of the Notch intracellular domain, which can promote transcriptional activation of canonical type 2 inflammation-associated target genes and the development of type 2 inflammatory responses. However, how Notch shapes basophil responses that regulate intestinal type 2 inflammation and helminth expulsion in vivo is unknown. To address this, in preliminary studies, we show for the first time that murine basophils expressed Notch 2 following infection with the intestinal helminth parasite Trichuris muris. Using mice in which Notch signaling is genetically blocked solely in basophils, we demonstrate that while Notch signaling was not required to maintain the basophil population in the steady state, it does contribute to optimal basophil population expansion and helminth clearance following T. muris infection. Finally, we show that Notch signaling regulates cytokine-elicited basophil activation in vitro. Collectively, these data led us to hypothesize that during intestinal helminth parasite infection, basophils upregulate Notch and respond to Notch ligands, mediating optimal basophil population expansion and effector function and efficient helminth expulsion. To test this, we propose three specific aims. Studies in Aim 1 will test how the Notch signaling pathway regulates basophil population expansion and differentiation during type 2 inflammation, employing in vitro assays and in vivo approaches during T. muris infection. Studies in Aim 2 will test how Notch signaling promotes basophil effector function and contributions to type 2 inflammation in vivo using adoptive transfer studies and infection with T. muris, with some studies focusing on the role of Notch 2 in this process. Studies in Aim 3 will test how Notch ligands or helminth proteases could activate Notch signaling in basophils to promote effector function and type 2 inflammation, using in vivo experiments during T. muris infection and in vitro assays. These studies will dissect how Notch signaling regulates basophil responses that drive type 2 inflammation in the intestine following helminth parasite infection. Our results will expand our understanding of intestinal type 2 inflammation and inform the development and use of therapies that target Notch to treat type 2 inflammatory diseases.
项目概要 肠道蠕虫寄生虫感染了全世界数百万人并导致严重的发病率。主持人- 保护性 2 型炎症的特点是先天免疫细胞的激活、初始 CD4+ 的极化 T 细胞到 2 型辅助 T 细胞、抗蠕虫上皮细胞反应和蠕虫排出。最近的研究 研究表明,嗜碱性粒细胞(罕见的先天粒细胞)可促进 2 型炎症和蠕虫排出,但是 蠕虫感染后控制嗜碱性粒细胞效应功能的途径仍未完全确定。 然而,Notch 信号通路脱颖而出,成为调节嗜碱性粒细胞反应的关键候选者。 这个背景。配体与Notch受体结合导致Notch细胞内的核转位 结构域,可以促进典型 2 型炎症相关靶基因的转录激活 以及2型炎症反应的发展。然而,Notch 如何塑造嗜碱性粒细胞反应 调节肠道2型炎症和体内蠕虫排出尚不清楚。为了解决这个问题,在 初步研究,我们首次表明小鼠嗜碱性粒细胞在感染 肠道蠕虫寄生虫鼠鞭虫。使用Notch信号传导被基因阻断的小鼠 仅在嗜碱性粒细胞中,我们证明虽然Notch信号传导不是维持嗜碱性粒细胞所必需的 种群处于稳定状态,它确实有助于最佳嗜碱性粒细胞种群扩张和蠕虫 鼠毛虫感染后的清除。最后,我们证明 Notch 信号传导调节细胞因子引发的 体外嗜碱性粒细胞活化。总的来说,这些数据使我们推测,在肠道蠕虫感染期间 寄生虫感染,嗜碱性粒细胞上调 Notch 并对 Notch 配体做出反应,介导最佳嗜碱性粒细胞 种群扩张和效应器功能以及有效的蠕虫驱逐。为了测试这一点,我们提出了三个 具体目标。目标 1 的研究将测试 Notch 信号通路如何调节嗜碱性粒细胞群体 采用体外测定和体内方法在 2 型炎症期间进行扩增和分化 在鼠毛虫感染期间。 Aim 2 的研究将测试 Notch 信号传导如何促进嗜碱性粒细胞效应器功能 以及通过过继转移研究和鼠毛虫感染对体内 2 型炎症的贡献, 一些研究重点关注Notch 2在此过程中的作用。 Aim 3 中的研究将测试 Notch 配体或 蠕虫蛋白酶可以激活嗜碱性粒细胞中的 Notch 信号传导以促进效应功能和 2 型 炎症,使用鼠毛虫感染期间的体内实验和体外测定。这些研究将剖析 Notch信号如何调节嗜碱性粒细胞反应,从而驱动肠道中的2型炎症 蠕虫寄生虫感染。我们的结果将扩大我们对肠道 2 型炎症的理解 为以 Notch 为靶标治疗 2 型炎症性疾病的疗法的开发和使用提供信息。

项目成果

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  • 资助金额:
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