Personalized precision dosing of biologic therapies in oncology

摘要  利妥昔单抗是一种单克隆抗体 (mAb)，位居全球十大最畅销药物之列  预计 2015 年将超过 70 亿美元。利妥昔单抗用于治疗包括慢性病在内的疾病  淋巴细胞白血病 (CLL)、B 细胞非霍奇金淋巴瘤和各种自身免疫性疾病。  群体药代动力学研究表明，最终水平存在相当大的差异  一个疗程后在血液中发现利妥昔单抗，这些水平与治疗相关  结果。  按照目前的给药方案，很大一部分患者可能不会接受治疗  有效剂量。  在临床开发过程中，使用基于实验室的测试来监测利妥昔单抗  患者体内的水平，但这些测试在批准后无法提供给医生。 目前，没有  护理点 (POC) 测试可用于监测患者的利妥昔单抗水平。 该项目的目标  是开发低成本的 POC 设备，提供血液中利妥昔单抗水平的定量测量。  这些测试将帮助医生个性化患者的剂量并确定早期利妥昔单抗治疗  药物浓度低导致的失败。 我们的核心支持技术平台基于模仿表位  肽，称为 VeritopesTM，模仿给定单克隆抗体的同源配体，并特异性结合在  抗原结合位点。  VeritopesTM 价格便宜、坚固耐用且易于集成到侧流中  免疫测定 (LFA)，然后可以实现廉价的 POC 测试。  在初步研究中，我们  证明了基于 VeritopeTM 的 LFA 用于定性检测利妥昔单抗的可行性，  生物体液中曲妥珠单抗和贝伐单抗的水平以及开发定量分析的潜力  测试。 在此第二阶段项目中，我们将完成可豁免 CLIA 的利妥昔单抗监测的开发  可以在 POC 处用一滴血进行测试。 我们将把 LFA 条带集成到  一次性数字 LFA 读取器设备，可提供测试的定量分析  条。 这些设备将在与加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心合作的临床试验中得到验证  使用接受利妥昔单抗治疗的患者的血液样本。 第二阶段研究期间生成的数据  将纳入我们的技术数据包中，以提交给 FDA 审批我们的设备，其中  将是第一个 FDA 批准的用于 POC 生物药物监测的设备。  这种创新产品将满足尚未满足的临床需求，即快速、经济、准确的剂量  监测分析。 通过数据驱动的个性化方案进行精确剂量将改善治疗  结果并最大限度地有效利用这种和其他单克隆抗体疗法。

Abstract  Rituximab  is  a  monoclonal  antibody  (mAb)  among  the  top  10  best-­selling  drugs,  with  global  sales  estimated  to  exceed  $7B  in  2015.  Rituximab  is  indicated  to  treat  conditions  including  chronic  lymphocytic  leukemia  (CLL),  B-­cell  non-­Hodgkin's  lymphoma,  and  various  autoimmune  disorders.  Population  pharmacokinetic  studies  have  revealed  considerable  differences  in  the  final  levels  of  rituximab  found  in  the  blood  after  a  course  of  therapy,  and  these  levels  correlate  with  therapeutic  outcomes.  With current dosing regimens, a substantial fraction of the patients may not be receiving an  efficacious  dose.  During  clinical  development,  laboratory-­based  tests  are  used  to  monitor  rituximab  levels in patients, but these tests are not available to physicians after approval. Currently, there are no  point-­of-­care (POC) tests available to monitor the levels of rituximab in patients. The goal of this project  is to develop low cost POC devices that provide a quantitative measure of rituximab levels in blood.  These tests will help physicians personalize the dosing of patients and identify early rituximab treatment  failures resulting from low drug levels. Our core enabling technology platform is based on mimetope  peptides, termed VeritopesTM, that mimic the cognate ligand of a given mAb and specifically bind at the  antigen  binding  site.  VeritopesTM  are  cheap,  robust,  and  simple  to  integrate  into  lateral  flow  immunoassay  (LFA)  that  then  enables  inexpensive  POC  testing.  In  preliminary  studies,  we  demonstrated  the  feasibility  of  VeritopeTM-­based  LFA  for  the  qualitative  detection  of  rituximab,  trastuzumab, and bevacizumab levels in biologic fluids as well as the potential to develop quantitative  tests. In this Phase II project, we will complete the development of a CLIA-­waivable rituximab monitoring  test that can be performed at the POC from a single drop of blood. We will integrate the LFA strips into  single-­use,  disposable  digital  LFA  reader  devices  that  can  provide  quantitative  analysis  of  the  test  strips. These devices will be validated in a clinical trial in partnership with UCSD Moores Cancer Center  using blood samples from patients treated with rituximab. The data generated during this Phase II study  will be incorporated in our technical data package to submit to FDA for clearance of our device, which  will be the first FDA cleared device for biologic drug monitoring at the POC.  This innovative product will fulfill of an unmet clinical need for a rapid, cost effective, and accurate dose  monitoring assay. Precision dosing through data-­driven, personalized regimens will improve treatment  outcomes and maximize the efficient use of this and other monoclonal antibody therapeutics.