Personalized precision dosing of biologic therapies in oncology

点击翻译按钮获取中文摘要

Abstract  Rituximab  is  a  monoclonal  antibody  (mAb)  among  the  top  10  best-­selling  drugs,  with  global  sales  estimated  to  exceed  $7B  in  2015.  Rituximab  is  indicated  to  treat  conditions  including  chronic  lymphocytic  leukemia  (CLL),  B-­cell  non-­Hodgkin's  lymphoma,  and  various  autoimmune  disorders.  Population  pharmacokinetic  studies  have  revealed  considerable  differences  in  the  final  levels  of  rituximab  found  in  the  blood  after  a  course  of  therapy,  and  these  levels  correlate  with  therapeutic  outcomes.  With current dosing regimens, a substantial fraction of the patients may not be receiving an  efficacious  dose.  During  clinical  development,  laboratory-­based  tests  are  used  to  monitor  rituximab  levels in patients, but these tests are not available to physicians after approval. Currently, there are no  point-­of-­care (POC) tests available to monitor the levels of rituximab in patients. The goal of this project  is to develop low cost POC devices that provide a quantitative measure of rituximab levels in blood.  These tests will help physicians personalize the dosing of patients and identify early rituximab treatment  failures resulting from low drug levels. Our core enabling technology platform is based on mimetope  peptides, termed VeritopesTM, that mimic the cognate ligand of a given mAb and specifically bind at the  antigen  binding  site.  VeritopesTM  are  cheap,  robust,  and  simple  to  integrate  into  lateral  flow  immunoassay  (LFA)  that  then  enables  inexpensive  POC  testing.  In  preliminary  studies,  we  demonstrated  the  feasibility  of  VeritopeTM-­based  LFA  for  the  qualitative  detection  of  rituximab,  trastuzumab, and bevacizumab levels in biologic fluids as well as the potential to develop quantitative  tests. In this Phase II project, we will complete the development of a CLIA-­waivable rituximab monitoring  test that can be performed at the POC from a single drop of blood. We will integrate the LFA strips into  single-­use,  disposable  digital  LFA  reader  devices  that  can  provide  quantitative  analysis  of  the  test  strips. These devices will be validated in a clinical trial in partnership with UCSD Moores Cancer Center  using blood samples from patients treated with rituximab. The data generated during this Phase II study  will be incorporated in our technical data package to submit to FDA for clearance of our device, which  will be the first FDA cleared device for biologic drug monitoring at the POC.  This innovative product will fulfill of an unmet clinical need for a rapid, cost effective, and accurate dose  monitoring assay. Precision dosing through data-­driven, personalized regimens will improve treatment  outcomes and maximize the efficient use of this and other monoclonal antibody therapeutics.