Personalized precision dosing of biologic therapies in oncology

摘要 利妥昔单抗是一种单克隆抗体（mAb），是全球销量最大的10种药物之一， 预计2015年将超过70亿美元。 利妥昔单抗适用于治疗包括慢性 淋巴细胞性白血病（CLL）、B-B细胞非霍奇金淋巴瘤和各种自身免疫性疾病。 群体药代动力学研究显示， 利妥昔单抗在一个疗程后在血液中发现，这些水平与治疗相关， 成果。 在目前的给药方案下，相当一部分患者可能没有接受治疗。 有效剂量 在临床开发过程中，基于实验室的检测用于监测利妥昔单抗 水平，但这些测试是不提供给医生批准后。目前没有 即时检验（POC）测试可用于监测患者的利妥昔单抗水平。这个项目的目标 是开发低成本的POC装置，其提供血液中利妥昔单抗水平的定量测量。 这些测试将帮助医生个性化的病人剂量和确定早期利妥昔单抗治疗 药物水平低导致的失败。我们的核心使能技术平台是基于MINUMERICAL 肽，称为VeritopesTM，其模拟给定mAb的同源配体，并特异性结合于 抗原结合位点 VeritopesTM价格便宜、坚固耐用，并且易于集成到横向流中 免疫分析（LFA），然后使廉价的POC测试。 在初步研究中，我们 证明了基于VeritopeTM的LFA用于利妥昔单抗定性检测的可行性， 生物体液中曲妥珠单抗和贝伐珠单抗的水平以及开发定量 试验.在这个第二阶段的项目中，我们将完成一个CLIA的开发-可豁免利妥昔单抗监测 可以在POC从一滴血进行的测试。我们将把LFA条带集成到 单次使用，一次性数字LFA阅读器设备，可以提供定量分析的测试 脱衣舞这些设备将在与UCSD Moores癌症中心合作的临床试验中得到验证 使用利妥昔单抗治疗患者的血液样本。本II期研究期间生成的数据 将被纳入我们的技术数据包，以提交给FDA批准我们的器械， 这将是第一个FDA批准的用于POC生物药物监测的设备。 这一创新产品将满足一个未满足的临床需求的快速，成本效益，准确的剂量 监测分析。通过数据驱动的个性化方案精确给药将改善治疗效果 结果，并最大限度地有效利用这种和其他单克隆抗体治疗。

Abstract  Rituximab  is  a  monoclonal  antibody  (mAb)  among  the  top  10  best-­selling  drugs,  with  global  sales  estimated  to  exceed  $7B  in  2015.  Rituximab  is  indicated  to  treat  conditions  including  chronic  lymphocytic  leukemia  (CLL),  B-­cell  non-­Hodgkin's  lymphoma,  and  various  autoimmune  disorders.  Population  pharmacokinetic  studies  have  revealed  considerable  differences  in  the  final  levels  of  rituximab  found  in  the  blood  after  a  course  of  therapy,  and  these  levels  correlate  with  therapeutic  outcomes.  With current dosing regimens, a substantial fraction of the patients may not be receiving an  efficacious  dose.  During  clinical  development,  laboratory-­based  tests  are  used  to  monitor  rituximab  levels in patients, but these tests are not available to physicians after approval. Currently, there are no  point-­of-­care (POC) tests available to monitor the levels of rituximab in patients. The goal of this project  is to develop low cost POC devices that provide a quantitative measure of rituximab levels in blood.  These tests will help physicians personalize the dosing of patients and identify early rituximab treatment  failures resulting from low drug levels. Our core enabling technology platform is based on mimetope  peptides, termed VeritopesTM, that mimic the cognate ligand of a given mAb and specifically bind at the  antigen  binding  site.  VeritopesTM  are  cheap,  robust,  and  simple  to  integrate  into  lateral  flow  immunoassay  (LFA)  that  then  enables  inexpensive  POC  testing.  In  preliminary  studies,  we  demonstrated  the  feasibility  of  VeritopeTM-­based  LFA  for  the  qualitative  detection  of  rituximab,  trastuzumab, and bevacizumab levels in biologic fluids as well as the potential to develop quantitative  tests. In this Phase II project, we will complete the development of a CLIA-­waivable rituximab monitoring  test that can be performed at the POC from a single drop of blood. We will integrate the LFA strips into  single-­use,  disposable  digital  LFA  reader  devices  that  can  provide  quantitative  analysis  of  the  test  strips. These devices will be validated in a clinical trial in partnership with UCSD Moores Cancer Center  using blood samples from patients treated with rituximab. The data generated during this Phase II study  will be incorporated in our technical data package to submit to FDA for clearance of our device, which  will be the first FDA cleared device for biologic drug monitoring at the POC.  This innovative product will fulfill of an unmet clinical need for a rapid, cost effective, and accurate dose  monitoring assay. Precision dosing through data-­driven, personalized regimens will improve treatment  outcomes and maximize the efficient use of this and other monoclonal antibody therapeutics.