Unpredictable availability as a determinant of drug-related outcomes

项目摘要 无法预测的药物获取可能在药物滥用中发挥重要作用。 我们从实验室研究中得知， 由诸如食物的非药物维持的行为更持久且不可预测（即，可变）时间表 可用性比可预测的（即， 固定）时间表，非人类受试者选择可变选项 即使在每次交付的响应成本更高的情况下， 我们最近发现恒河猴 猴子选择可变的可卡因而不是固定的可卡因，将非药物可卡因的研究扩展到 滥用药物。另外，我们有初步的数据显示， 在可变的时间表下，增加了在渐进的剂量比时间表下的可卡因自我抑制给药。因此我们 预测，不可预测的滥用药物的获得是一个重要的决定因素， 药物以非药物替代品为代价，不可预测的药物获取历史可能会导致 增强药物的药效。 在具体目标1中，我们将使用药物与非药物选择， 评估可卡因选择在不可预测的时间表下交付时最大的预测 在可预测的时间表下的食物和食物。 相反，当食物被递送时， 在不可预测的时间表下使用可卡因在可预测的时间表下使用。确认我们的抵押品 ses将表明不可预测的可用性会导致行为过度分配到采购 以更可预测的非药物替代品为代价使用药物。 如果不可预测的食物供应减少 可卡因的选择，它将支持使用新的和容易实施的修改，如可卡因疗法， 麻醉管理或结合非药物治疗的治疗。 在具体目标2中，我们假设 长期暴露于可变的可卡因输送时间表将增加可卡因的有效性， 相对于固定的可卡因暴露期，这种效果将随着更不预先暴露而增强。 与更可预测的VR相比，这一预测的证实将表明， 在可卡因依赖者中，成瘾性是持续性寻求毒品行为的一个促成因素。 在这一目标中收集的数据将使我们能够评估是否将药物治疗置于更可预测的环境中。 时间表（如激动剂替代疗法所经历的）可以减少某些 有不可预知的接触史 减少因从未预先通知的转移而产生的不利后果 可预测的时间表可能代表了激动剂替代疗法的行为机制 蜜蜂。 相反，我们将能够评估是否将一种具有可预测获得历史的药物置于非预期的情况下， 不可预测的药物获取条件加剧了药物寻求行为，这将对 停止激动剂替代治疗或处方药可用性的影响， 从可预测的药物获取过渡到不可预测的药物获取（即，返回非法药物使用）。

Project Summary  Unpredictable  drug  access  may  play  an  important  role  in  drug  abuse.  We  know  from  laboratory  studies  that  behavior maintained by nondrugs such as food is more persistent with unpredictable (i.e., variable) schedules  of  availability  than  with  predictable  (i.e.,  fixed)  schedules,  and  nonhuman  subjects  choose  a  variable  option  over  a  fixed  one  even  when  it  costs  more  in  terms  of  responses  per  delivery.  We  recently  found  that  rhesus  monkeys  choose  variable  cocaine  over  a  fixed  cocaine  option,  extending  work  with  nondrug  reinforcers  to  a  drug of abuse. In addition, we have preliminary data showing that a history of responding for cocaine injections  under a variable schedule increases cocaine self-­administration under a progressive-­ratio schedule. Thus, we  predict that unpredictable access to drugs of abuse is an important determinant of the choice to take a  drug  at  the  expense  of  nondrug  alternatives  and  that  a  history  of  unpredictable  drug  access  can  in-­ crease  the  reinforcing  effectiveness  of  drugs.  In  Specific  Aim  1,  we  will  use  drug  vs.  nondrug  choice  to  evaluate the prediction that cocaine choice will be greatest when it is delivered under an unpredictable sched-­ ule  and  food  under  a  predictable  schedule.  Conversely,  cocaine  choice  will  be  decreased  when  food  is  deliv-­ ered under an unpredictable schedule and cocaine under a predictable schedule. Confirmation of our hypothe-­ ses would indicate that unpredictable availability contributes to excessive allocation of behavior toward procur-­ ing  drugs  at  the  expense  of  more  predictable,  nondrug  alternatives.  If  unpredictable  food  delivery  decreases  cocaine  choice,  it  would  support  the  use  of  novel  and  easily  implemented  modifications  to  therapies  like  con-­ tingency  management  or  treatments  that  incorporate  nondrug  reinforcers.  In  Specific  Aim  2  we  hypothesize  that long-­term exposure to a variable schedule of cocaine delivery will increase the effectiveness of cocaine as  a reinforcer relative to a period of fixed cocaine exposure, and this effect will be enhanced with a more unpre-­ dictable VR compared to a more predictable VR. Confirmation of this prediction would indicate that unpredicta-­ bility is a contributing factor to the perseverative drug-­seeking behavior seen in cocaine-­dependent individuals.  The data collected in this aim will allow us to evaluate whether placing drug reinforcers under more predictable  schedules (as is experienced with agonist replacement therapy) can reduce some of the deleterious effects of  a  history  of  unpredictable  access.  A  reduction  in  adverse  consequences  engendered  by  a  switch  from  unpre-­ dictable to predictable schedules may represent a behavioral mechanism underlying agonist replacement ther-­ apies.  Conversely,  we  will  be  able  to  evaluate  whether  placing  a  drug  with  a  history  of  predictable  access  un-­ der  unpredictable-­access  conditions  exacerbates  drug-­seeking  behavior,  which  would  have  implications  for  effects  of  discontinuing  agonist  replacement  therapy  or  prescription  drug  availability  which  would  represent  a  transition from predictable drug access to unpredictable drug access (i.e., returning to illicit drug use).