Understanding the role of IDH in malignant gliomas

点击翻译按钮获取中文摘要

ABSTRACT    Gliomas  remain  among  the  most  intractable  problems  in  oncology.    These  tumors  can  be  differentiated  into  2  distinct  subsets based on genetic profile.  Those harboring mutations in Isocitrate Dehydrogenase 1 or 2 (IDH1/2) tend to occur  in  younger  patients  and  follow  a  progression  from  slow  growing,  indolent  tumors  (low-­‐grade),  to  rapidly  proliferating  high-­‐grade  tumors.  The  IDH  gain-­‐of-­‐function  mutations  catalyze  the  reduction  of  α-­‐ketoglutarate  (αKG)  to  2-­‐ hydroxyglutarate  (2HG),  an  oncometabolite  that  accumulates  in  millimolar  concentrations  in  the  tumor  cell.    2HG  has  been shown to drive the malignant phenotype in a wide variety of cancers that harbor IDH1/2 mutations. The presence  of  these  mutations  in  the  earliest  grade  of  glioma  suggests  that  dependence  on  IDH  may  be  during  the  indolent  phase,  prior  to  transformation  to  higher  grade,  which  is  characterized  by  an  accrual  of  multiple  tumor  suppressor  and  oncogenic  mutations  that  are  powerful  drivers  of  tumor  proliferation.  Adding  support  to  this  idea,  we  have  demonstrated  that  despite  low  proliferative  rates,  the  low-­‐grade  gliomas  are  highly  metabolically  active.    We  used  13C-­‐ NMR  in  vivo  in  patients  with  IDH-­‐mutated  gliomas  to  determine  the  activity  of  metabolic  pathways  in  low-­‐  and  high-­‐ grade  disease.  Across  the  spectrum,  we  observed  robust  labeling  of  citric  acid  cycle  intermediates  and  the  2HG  pool  from  both  substrates,  a  finding  that  is  particularly  striking  for  the  low-­‐grade  gliomas  and  suggests  that  the  metabolic  state  is  independent  of  the  proliferative  state.    Emerging  phase  1  glioma  clinical  trial  data  from  treatment  with  the  selective IDH1 inhibitor, AG-­‐120 (Agios Pharmaceuticals), shows that treatment of progressive low-­‐grade gliomas, before  radiographic  progression  to  high-­‐grade  disease,  is  associated  with  prolonged  stable  disease.    This  is  in  marked  contrast  with rapid progression in patients with recurrent high-­‐grade gliomas treated with the inhibitor.  The question remains as  to  what  the  mechanism  of  stable  disease  is  in  the  low-­‐grade  subgroup  and  whether  treatment  at  an  even  earlier  stage  (prior  to  progression  in  the  stable  phase)  is  the  optimal  time  for  achieving  a  response.    We  hypothesize  that  low-­‐grade  gliomas,  during  the  long  period  of  stable  disease  prior  to  further  transformation,  are  highly  metabolically  active  with  multiple substrates contributing to the dynamic regulation of the 2HG pool and in this state are dependent on sustained  production of 2HG.  Furthermore, we hypothesize that following progression to high-­‐grade disease sustained production  of 2HG is no longer essential to tumor growth.  To test these hypotheses, we have 3 Specific Aims:  1) To investigate the  cellular,  molecular,  and  metabolic  consequences  of  IDH1  inhibition  in  patients  with  low  grade  glioma  with  the  goal  of  determining  whether  IDH  is  a  driver  mutation  in  the  setting  of  very  low  tumor  cell  proliferation;  2)  To  determine  whether  high  grade  glioma  progression  on  an  IDH  inhibitor  is  due  to  intrinsic  or  acquired  resistance  and  assess  the  impact  of  IDH  inhibition  in  the  setting  of  radiation  and/or  chemotherapy  using  clinically  validated  IDH  mutant  patient  derived  xenograft  mouse  models;  and  3)  To  dynamically  image  metabolic  processes  in  vivo  and  develop  biomarkers  of  IDH  response/lack  of  response.    The  impact  of  these  studies  will  be  directly  translatable  to  clinical  trials  and  clinical  management of IDH-­‐mutant gliomas for which improved therapeutics are desperately needed.