Understanding the role of IDH in malignant gliomas

了解 IDH 在恶性胶质瘤中的作用

• 批准号: 10204880
• 负责人: Elizabeth A Maher
• 金额: $ 38.48万
• 依托单位: UT SOUTHWESTERN MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2012-04-01 至 2023-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10204880
• 关键词: 19q; ATRX gene; Acetates; Acetyl Coenzyme A; Adjuvant; Bioenergetics; Biological Markers; Biology; Biopsy; Bypass; Carbon; Cell Cycle; Cell Proliferation; Cells; Citric Acid Cycle; Clinical; Clinical Management; Clinical Trials; Consensus; Couples; Data; Dependence; Diagnosis; Diagnostic radiologic examination; Disease; Drug resistance; Epigenetic Process; Evaluation; Event; Evolution; Family; Genetic; Genetically Engineered Mouse; Genomics; Glioma; Glucose; Goals; Growth; Histologic; Indolent; Isocitrate Dehydrogenase; Label; Magnetic Resonance Spectroscopy; Malignant Glioma; Malignant Neoplasms; Metabolic; Metabolic Pathway; Metabolism; Mixed Function Oxygenases; Modeling; Molecular; Mutate; Mutation; Neoplasm Circulating Cells; Neoplasm Metastasis; Neurosurgical Procedures; Oncogenic; Oncology; Outcome; PTEN gene; Patient Monitoring; Patients; Pharmaceutical Preparations; Pharmacogenomics; Pharmacologic Substance; Phase; Production; Proliferating; Pyruvate; Radiation; Radiology Specialty; Recurrence; Regulation; Resistance; Role; Running; Sampling; Source; Stable Disease; Structure; Subgroup; TP53 gene; Testing; Therapeutic; Time; Translational Research; Tumor Suppressor Proteins; alpha ketoglutarate; angiogenesis; base; chemotherapy; chromosome loss; cohort; design; driver mutation; drug action; epigenome; experimental study; gain of function mutation; high risk; histone demethylase; improved; in vivo; inhibitor/antagonist; insight; malignant breast neoplasm; malignant phenotype; metabolic imaging; metaplastic cell transformation; mouse model; mutant; neoplastic cell; new therapeutic target; non-invasive imaging; novel; patient derived xenograft model; pre-clinical; promoter; research study; resistance mechanism; response; targeted treatment; tumor; tumor DNA; tumor growth; tumor initiation; tumor progression

ABSTRACT    Gliomas  remain  among  the  most  intractable  problems  in  oncology.    These  tumors  can  be  differentiated  into  2  distinct  subsets based on genetic profile.  Those harboring mutations in Isocitrate Dehydrogenase 1 or 2 (IDH1/2) tend to occur  in  younger  patients  and  follow  a  progression  from  slow  growing,  indolent  tumors  (low-­‐grade),  to  rapidly  proliferating  high-­‐grade  tumors.  The  IDH  gain-­‐of-­‐function  mutations  catalyze  the  reduction  of  α-­‐ketoglutarate  (αKG)  to  2-­‐ hydroxyglutarate  (2HG),  an  oncometabolite  that  accumulates  in  millimolar  concentrations  in  the  tumor  cell.    2HG  has  been shown to drive the malignant phenotype in a wide variety of cancers that harbor IDH1/2 mutations. The presence  of  these  mutations  in  the  earliest  grade  of  glioma  suggests  that  dependence  on  IDH  may  be  during  the  indolent  phase,  prior  to  transformation  to  higher  grade,  which  is  characterized  by  an  accrual  of  multiple  tumor  suppressor  and  oncogenic  mutations  that  are  powerful  drivers  of  tumor  proliferation.  Adding  support  to  this  idea,  we  have  demonstrated  that  despite  low  proliferative  rates,  the  low-­‐grade  gliomas  are  highly  metabolically  active.    We  used  13C-­‐ NMR  in  vivo  in  patients  with  IDH-­‐mutated  gliomas  to  determine  the  activity  of  metabolic  pathways  in  low-­‐  and  high-­‐ grade  disease.  Across  the  spectrum,  we  observed  robust  labeling  of  citric  acid  cycle  intermediates  and  the  2HG  pool  from  both  substrates,  a  finding  that  is  particularly  striking  for  the  low-­‐grade  gliomas  and  suggests  that  the  metabolic  state  is  independent  of  the  proliferative  state.    Emerging  phase  1  glioma  clinical  trial  data  from  treatment  with  the  selective IDH1 inhibitor, AG-­‐120 (Agios Pharmaceuticals), shows that treatment of progressive low-­‐grade gliomas, before  radiographic  progression  to  high-­‐grade  disease,  is  associated  with  prolonged  stable  disease.    This  is  in  marked  contrast  with rapid progression in patients with recurrent high-­‐grade gliomas treated with the inhibitor.  The question remains as  to  what  the  mechanism  of  stable  disease  is  in  the  low-­‐grade  subgroup  and  whether  treatment  at  an  even  earlier  stage  (prior  to  progression  in  the  stable  phase)  is  the  optimal  time  for  achieving  a  response.    We  hypothesize  that  low-­‐grade  gliomas,  during  the  long  period  of  stable  disease  prior  to  further  transformation,  are  highly  metabolically  active  with  multiple substrates contributing to the dynamic regulation of the 2HG pool and in this state are dependent on sustained  production of 2HG.  Furthermore, we hypothesize that following progression to high-­‐grade disease sustained production  of 2HG is no longer essential to tumor growth.  To test these hypotheses, we have 3 Specific Aims:  1) To investigate the  cellular,  molecular,  and  metabolic  consequences  of  IDH1  inhibition  in  patients  with  low  grade  glioma  with  the  goal  of  determining  whether  IDH  is  a  driver  mutation  in  the  setting  of  very  low  tumor  cell  proliferation;  2)  To  determine  whether  high  grade  glioma  progression  on  an  IDH  inhibitor  is  due  to  intrinsic  or  acquired  resistance  and  assess  the  impact  of  IDH  inhibition  in  the  setting  of  radiation  and/or  chemotherapy  using  clinically  validated  IDH  mutant  patient  derived  xenograft  mouse  models;  and  3)  To  dynamically  image  metabolic  processes  in  vivo  and  develop  biomarkers  of  IDH  response/lack  of  response.    The  impact  of  these  studies  will  be  directly  translatable  to  clinical  trials  and  clinical  management of IDH-­‐mutant gliomas for which improved therapeutics are desperately needed.

摘要   胶质瘤仍然是肿瘤学中最棘手的问题之一。 这些肿瘤可以分为两种不同的类型。 异柠檬酸脱氢酶1或2（IDH 1/2）中携带突变的那些倾向于发生在 在年轻患者中，从缓慢生长的惰性肿瘤（低级别）进展为快速增殖的肿瘤 IDH获得性β-功能突变催化α-β-酮戊二酸（αKG）还原为2-β-酮戊二酸（αKG）。 羟基戊二酸（2 HG），一种在肿瘤细胞中以毫摩尔浓度积累的癌代谢物。 2 HG有 已经显示在携带IDH 1/2突变的多种癌症中驱动恶性表型。 在最早级别的神经胶质瘤中这些突变的比例表明，对IDH的依赖可能发生在惰性阶段， 在转化为更高级别之前，其特征在于多个肿瘤抑制因子的增加， 致癌基因突变是肿瘤增殖的强大驱动力。 表明尽管增殖率低，但低级别胶质瘤具有高度代谢活性。 我们用的是13碳 IDH-γ-突变胶质瘤患者的体内核磁共振测定低γ-和高γ-代谢途径的活性 在整个光谱中，我们观察到柠檬酸循环中间体和2 HG池的稳健标记。 从这两种基质中，一个发现是特别引人注目的低级别胶质瘤，并表明代谢， 状态独立于增殖状态。 新出现的1期胶质瘤临床试验数据， 选择性IDH 1抑制剂AG-120（Agios Pharmaceuticals）显示，治疗进行性低级别胶质瘤， 放射学进展为高级别疾病，与长期稳定的疾病相关。 这与 在接受抑制剂治疗的复发性高级别胶质瘤患者中， 在低级别亚组中稳定疾病的机制是什么，以及在更早的阶段治疗是否 （在稳定期进展之前）是实现响应的最佳时间。 我们假设低级别的 神经胶质瘤在进一步转化之前的长期稳定疾病期间是高度代谢活性的， 多种底物有助于2 HG库的动态调节，并且在这种状态下依赖于持续的 此外，我们假设，在进展到高级别疾病后， 为了验证这些假设，我们有3个具体的目的：1）研究2 HG在肿瘤生长中的作用， IDH 1抑制对低级别胶质瘤患者的细胞、分子和代谢影响， 确定IDH是否是在非常低的肿瘤细胞增殖的情况下的驱动突变; 2）确定 使用IDH抑制剂的高级别胶质瘤进展是否是由于内在或获得性耐药，并评估 使用临床验证的IDH突变患者在放射和/或化学疗法的情况下IDH抑制的影响 衍生的异种移植小鼠模型;和3）动态成像体内代谢过程并开发生物标志物， IDH响应/缺乏响应。 这些研究的影响将直接转化为临床试验和临床研究。 IDH-β-突变胶质瘤的管理，迫切需要改进的治疗方法。