Structure Based Design of Pol-theta inhibitors

Pol-theta 抑制剂的基于结构的设计

基本信息

  • 批准号:
    10323627
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38.59万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-07-16 至 2023-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Acute myeloid leukemia (AML) is the most frequently diagnosed form of acute leukemia in adults, and standard of care treatment involving chemotherapy and/or stem cell transplantation only cures 30-40% of patients. Recent studies show that AMLs with FLT3 receptor activating internal tandem duplication (ITD) mutations (FLT3(ITD)- positive AMLs) become defective in the BRCA1/2 pathway of homologous recombination (HR) following treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKi). BRCA-deficiency confers strong sensitivity to DNA damage and/or DNA repair inhibition, and thus presents a promising new therapeutic strategy for AML. We discovered that BRCA-deficient leukemia cells are hyper-dependent on the DNA repair enzyme DNA polymerase theta (Polθ), which is dispensable for normal cells and mice. Polθ is involved in translesion synthesis and the microhomology-mediated end-joining (MMEJ) double-strand break (DSB) repair pathway. Our leading small- molecule Polθ inhibitor (Polθi) kills AML patient cells co-treated with the TKi quizartinib which causes BRCA-deficiency, whereas quizartinib and Polθi as single agents shows significantly less killing. These data demonstrate the Polθi + TKi combination as a promising therapeutic strategy for FLT3(ITD)-positive AML. Polθi also shows preferential killing of other BRCA-deficient leukemias (ALL, CML) in vitro and in vivo, especially in combination with TKi. In summary, our data discover Polθ as a novel drug target in leukemia, and demonstrate Polθi + TKi as a promising therapeutic strategy, especially in aggressive FLT3(ITD)-positive AML. In phase I, Recombination Therapeutics, LLC (RTx), a start-up precision oncology company, plans to increase the potency of our leading Polθi as a novel treatment for FLT3(IDT)-positive AML using X-ray crystallography and structure based optimization/design by developing the following Aims: 1. To solve the co-crystal structure of Polθ-DNA- Polθi ternary complexes; 2. To optimize Polθi using structure based optimization/design. In Phase II, RTx aims to achieve the following goals: 1. Further develop our leading Polθi drug candidate by achieving more favorable ADME and pharmacokinetic parameters; 2. Characterize optimized Polθi in combination with TKi in FLT3(IDT)-positive AML animal models in vivo.
急性髓性白血病(AML)是成人中最常诊断的急性白血病形式,并且标准的骨髓移植是治疗急性白血病的最佳方法。 涉及化疗和/或干细胞移植的护理治疗仅治愈30-40%的患者。最近 研究表明,具有FLT 3受体激活内部串联重复(ITD)突变(FLT 3(ITD)- 阳性AML)在BRCA 1/2同源重组(HR)途径中出现缺陷, 用酪氨酸激酶抑制剂(TKi)治疗。BRCA缺陷赋予对DNA损伤的强烈敏感性和/或 DNA修复抑制,从而提出了一个有前途的新的治疗策略AML。我们发现 BRCA缺陷型白血病细胞高度依赖DNA修复酶DNA聚合酶θ (Polθ),这对正常细胞和小鼠是不确定的。Polθ参与跨损伤合成, 微同源介导的末端连接(MMEJ)双链断裂(DSB)修复途径。我们领先的小- 分子Polθ抑制剂(Polθi)杀死与TKi quizartinib共同治疗的AML患者细胞, BRCA缺乏,而quizartinib和Polθi作为单一药物显示出显著更低的杀伤作用。这些 数据表明,Polθi + TKi联合治疗是FLT 3(ITD)阳性AML的一种有前景的治疗策略。 Polθi在体外和体内也显示出对其他BRCA缺陷型白血病(ALL,CML)的优先杀伤作用,尤其是 与TKi结合。总之,我们的数据发现Polθ是白血病的一个新的药物靶点, Polθi + TKi是一种有前景的治疗策略,尤其是在侵袭性FLT 3(ITD)阳性AML中。在第一阶段, 一家初创的精准肿瘤学公司,计划提高其效力, 我们领先的Polθi作为FLT 3(IDT)阳性AML的新型治疗方法,使用X射线晶体学和结构 基于优化/设计开发以下目标:1.为了解决Polθ-DNA-的共晶结构, Polθi三元配合物; 2.使用基于结构的优化/设计优化Polθi。 在第二阶段,RTx旨在实现以下目标:1.进一步开发我们领先的Polθi候选药物 通过实现更有利的ADME和药代动力学参数; 2.表征优化的Polθi, 在FLT 3(IDT)-阳性AML动物模型中,

项目成果

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