Animal testing of RNA aptamers as ALS drug candidate

RNA适体作为ALS候选药物的动物试验

基本信息

  • 批准号:
    10453877
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 41.05万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-06-15 至 2026-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary The goal of this research is to make a class of RNA aptamers that act as AMPA receptor inhibitors, and test the efficacy and safety of these aptamers in a mouse model. These RNA aptamers could become a new, potential drug candidate for treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). ALS is a neurodegenerative disorder characterized by the progressive loss of motor neurons in the brain, brainstem and spinal cord. Currently none of ALS drugs effectively alters the disease course. Developing better inhibitors to control the excessive AMPA receptor activity is a promising strategy for the discovery of new and more effective ALS drugs. This is because Ca2+ influx through abnormally expressed, Ca2+- permeable AMPA receptors in motor neurons leads to selective cell death. Riluzole, one of the two FDA- approved ALS drugs, actually has anti-glutamatergic properties. Using an in vitro evolution approach, we have identified a group of 14 potent RNA aptamers targeting AMPA receptors. These aptamers are more potent, highly selective and water soluble, as compared with conventional small-molecule inhibitors. These properties should enable us to use aptamers at the lowest dose possible to achieve therapeutic efficacy by more tightly and selectively blocking AMPA receptor activities in vivo with minimal or even no dose-dependent side effects. The hypothesis to be tested is that a combination of using aptamers as better AMPA receptor antagonists and testing them in the AR2 mouse model will allow us to assess the therapeutic efficacy and safety of our aptamers. The AR2 mouse is a unique animal model where an abnormally Ca2+-permeable AMPA receptor subunit is expressed in motor neurons, causing eventual cell death. Thus, the AR2 mouse model is ideal to test our AMPA receptor aptamers in blocking abnormal AMPA receptor activity. In Aim 1, we propose to make a large quantity for each of the 14 chemically modified aptamers. These aptamers will be pure, stable and biologically functional assayed by whole-cell recording. In Aim 2, we will test each of these 14 aptamers, both individually and in combination, in first in AR2 mice. Aptamers will be administrated through intracerebroventricular injection to bypass the blood- brain barrier. Aptamer-treated and -untreated mice will be compared for changes in TDP-43 immunohistochemistry, behaviors, loss of motor neurons and body weight, and survival rate to assess the efficacy and the safety of the aptamers. The outcome of this research is to identify a set of aptamers that are efficacious, safe, and well tolerated. If successful, this research should lay ground work for clinical testing of some of these aptamers as a potential new ALS therapy.
项目摘要 本研究的目标是制备一类作为AMPA受体抑制剂的RNA适体, 在小鼠模型中测试这些适体的功效和安全性。这些RNA适体可以成为 新的,潜在的候选药物治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)。ALS是一 以脑中运动神经元的进行性丧失为特征的神经变性病症, 脑干和脊髓目前,没有一种ALS药物能有效地改变病程。发展中 更好的抑制剂来控制AMPA受体的过度活性是一个有希望的发现策略 新的更有效的ALS药物。这是因为Ca 2+通过异常表达的Ca 2 +- 运动神经元中的可渗透AMPA受体导致选择性细胞死亡。阿舒唑,FDA的两个- 批准的肌萎缩性侧索硬化症药物,实际上具有抗肌萎缩性侧索硬化的特性。使用体外进化方法,我们 已经鉴定了一组14种靶向AMPA受体的有效RNA适体。这些适体比 与传统的小分子抑制剂相比,具有强效、高选择性和水溶性。 这些特性应该使我们能够以尽可能低的剂量使用适体来实现治疗性的目的。 通过更紧密地和选择性地阻断体内AMPA受体活性, 剂量依赖性副作用。待检验的假设是使用适体作为 更好的AMPA受体拮抗剂,并在AR 2小鼠模型中进行测试,将使我们能够评估 我们的适体的治疗效果和安全性。AR 2小鼠是一种独特的动物模型, 运动神经元中表达异常Ca 2+渗透性AMPA受体亚单位,导致最终的细胞凋亡。 死亡因此,AR 2小鼠模型是测试我们的AMPA受体适体在阻断异常细胞增殖中的理想模型。 AMPA受体活性。在目标1中,我们建议用化学方法大量生产14种化合物中的每一种。 修饰的适体。这些适体将是纯的,稳定的和生物学功能的全细胞测定 录制.在目标2中,我们将首先测试这14种适体中的每一种,包括单独和组合, 在AR 2小鼠中。适体将通过脑室内注射进行给药,以绕过血液- 脑屏障将比较经适体处理和未经处理的小鼠的TDP-43的变化。 免疫组织化学、行为、运动神经元和体重的损失以及存活率来评估 适体的有效性和安全性。这项研究的结果是确定一组适体 有效、安全、耐受性好的药物。如果成功,这项研究将为临床研究奠定基础。 测试这些适体中的一些作为潜在的新ALS疗法。

项目成果

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