Single molecules with multi-mechanistic modes of action as probative anti-Alzheimer’s agents

具有多机制作用模式的单分子作为有效的抗阿尔茨海默病药物

基本信息

  • 批准号:
    10640255
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 9.93万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-06-15 至 2025-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Per 2019 Alzheimer’s report, Alzheimer’s disease (AD) dire statistics include: a current patient load of 5.8 million that is projected to expand to 14 million by 2050 in the US, increases in deaths by 145% (per 2000-2017 data), and climbing healthcare costs - $290 billion in 2019. In terms of pharmacotherapy, five clinical drugs [i.e., three cholinesterase inhibitors (ChEIs), one N-methyl-D-aspartate receptor antagonist (NMDRA), and one ChEI/NMDRA combo-drug] are indicated for AD and these drugs only provide symptomatic relief - they do not slow disease progression. A triad of poor health outcomes, lack of effective drugs, and high failure rates of pipeline molecules in clinical trials has therefore increased the urgency to discover more robust anti-AD molecules with novel mechanisms for slowing disease progression. The overall objective of this grant application is to 1) synthesize derivatives of Tubastatin A (a highly selective HDA6 inhibitor, IC50 = 15 nM), 2) evaluate each derivative for binding/functional activities at individual sigma (σ) receptors, and 3) determine each compound’s ability to inhibit histone deacetylase-6 (HDAC6). Central hypothesis: single molecules designed using the multi-target-directed ligands (MTDL) paradigm could more effectively mitigate AD’s neurodegenerative pathogenic cascades and repair cognitive deficits. Evidently, in AD animal models, independent σ-1 activation or σ-2 blockade or HDAC6 inhibition commonly result in decreased neurodegeneration and improved cognitive function. Therefore, our synthesized derivatives are expected to exhibit a de-novo σ-1/HDAC6 or σ- 2/HDAC6 combo-mechanistic anti-neurodegenerative approach towards slowing AD progression or potentially modifying the disease.
项目总结/摘要 根据2019年阿尔茨海默病报告,阿尔茨海默病(AD)可怕的统计数据包括: 5.8预计到2050年,美国的死亡人数将增加145%(每 2000-2017年的数据),以及不断攀升的医疗成本-2019年为2900亿美元。在药物治疗方面,5 临床药物[即,三种胆碱酯酶抑制剂(ChEI),一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂 (匪R)和一种ChEI/匪R组合药物]适用于AD,这些药物仅提供 症状缓解-它们不会减缓疾病进展。健康状况不佳、缺乏 有效的药物,和管道分子在临床试验中的高失败率,因此增加了 迫切需要发现具有减缓疾病的新机制的更强大的抗AD分子 进展本基金申请的总体目标是:1)合成Tubastatin A的衍生物 (高选择性HDA 6抑制剂,IC 50 = 15 nM),2)评价每种衍生物的结合/功能 对单个σ(σ)受体的活性,和3)确定每种化合物抑制组蛋白的能力 脱乙酰酶-6(HDAC 6)。中心假设:使用多靶点定向设计的单分子 MTDL范式可以更有效地减轻AD的神经退行性致病级联反应 修复认知缺陷显然,在AD动物模型中,独立的σ-1激活或σ-2激活是可能的。 阻断或HDAC 6抑制通常导致神经变性减少和认知功能改善。 功能因此,我们合成的衍生物预期表现出从头σ-1/HDAC 6或σ- 2/HDAC 6联合机制抗神经退行性方法减缓AD进展或 有可能改变疾病

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Phenylacetyl-/Trolox- Amides: Synthesis, Sigma-1, HDAC-6, and Antioxidant Activities.
苯乙酰基/trolox-酰胺:合成,Sigma-1,HDAC-6和抗氧化活性。
Design and Synthesis of New Acyl Urea Analogs as Potential σ1R Ligands.
作为潜在 σ1R 配体的新型酰基脲类似物的设计和合成。
  • DOI:
    10.3390/molecules28052319
  • 发表时间:
    2023-03-02
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Thapa R;Flores R;Cheng KH;Mochona B;Sikazwe D
  • 通讯作者:
    Sikazwe D
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具有多机制作用模式的单分子作为有效的抗阿尔茨海默病药物
  • 批准号:
    10172742
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 9.93万
  • 项目类别:
Single molecules with multi-mechanistic modes of action as probative anti-Alzheimer’s agents
具有多机制作用模式的单分子作为有效的抗阿尔茨海默病药物
  • 批准号:
    10430206
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 9.93万
  • 项目类别:
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