Alloimmunization and Humoral Response to Hemolysis

同种免疫和溶血的体液反应

基本信息

  • 批准号:
    10647731
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 61.22万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-07-20 至 2025-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract Blood transfusions remain an important treatment modality for patients with sickle cell disease (SCD) and thalassemia (Thal). However, 15-50% of these patients develop alloantibodies causing complications ranging from difficulty in finding matched units to potentially life-threatening delayed hemolytic transfusion reactions (DHTR). Increasing evidence suggest that free hemoglobin (Hb) and heme play central roles in many aspects of the pathophysiology of hemolytic anemias, especially in SCD. With regards to alloimmunization, we have previously identified weakened innate immunoregulatory function in response to free heme in alloimmunized SCD patients with the implication that hemolysis is a potential alloimmunization risk factor. Our preliminary data indicate that free heme can directly inhibit B plasma B cell differentiation in healthy donors and non- alloimmunized but not alloimmunized SCD patients. Heme/hemolysis resulted in enhancement of T follicular regulatory cell (TFR) suppressive activity, key in inhibiting B cell responses, in non-alloimmunized but not alloimmunized SCD patients. We therefore posit that defective response to heme/hemolysis in B cells and TFR cell increases their risk of alloimmunization. We hypothesize that heme-sensing pathways in key humoral immune cells are critical in the regulation of SCD RBC alloimmunization. We will test our hypothesis by examining key DOCK8/HO-1/ROS heme molecular pathways at basal level and during RBC transfusion in B cells (Aim1) and TFR cells (Aim2) in patients with SCD. Using both in vitro and in vivo models, we will also test the efficacy of drugs that target these pathways to switch off humoral immune response against transfused RBCs under hemolytic conditions. We believe that elucidation of molecular pathways associated with the defective heme response in humoral immune cells in alloimmunized patients is likely to lead to identification of potential biomarkers of alloimmunization and DHTR in hemolytic disorders and novel therapeutic targets that can prevent or even inhibit alloimmunization/DHTR.
摘要 输血仍然是镰状细胞病(SCD)患者的重要治疗方式, 地中海贫血(塔尔)。然而,这些患者中有15-50%会产生同种抗体,引起各种并发症, 从难以找到匹配单位到可能危及生命的迟发性溶血性输血反应 (DHTR)。越来越多的证据表明,游离血红蛋白(Hb)和血红素在许多方面起着核心作用 溶血性贫血的病理生理学,尤其是SCD。关于同种免疫,我们有 先前发现,同种免疫小鼠对游离血红素的先天免疫调节功能减弱, SCD患者,这意味着溶血是一个潜在的同种免疫风险因素。我们的初步数据 表明游离血红素可直接抑制健康供体和非供体中B血浆B细胞分化, 同种免疫而非同种免疫的SCD患者。血红素/溶血导致T滤泡增强 调节细胞(TFR)抑制活性,在抑制B细胞反应中起关键作用,在非同种免疫但非同种免疫中 同种免疫SCD患者。因此,我们认为B细胞和TFR对血红素/溶血的反应缺陷 细胞会增加其同种免疫的风险。我们假设血红素敏感通路在关键的体液免疫中起着重要的作用。 免疫细胞在SCD RBC同种免疫的调节中是关键的。我们将检验我们的假设 B细胞中基础水平和RBC输注期间的关键DOCK 8/HO-1/ROS血红素分子通路(Aim 1) 和TFR细胞(Aim 2)。使用体外和体内模型,我们还将测试 靶向这些途径的药物可以关闭针对输注红细胞的体液免疫反应, 溶血条件。我们认为,阐明与血红素缺陷相关的分子途径, 同种异体免疫患者体液免疫细胞的应答可能导致识别潜在的 溶血性疾病中同种免疫和DHTR的生物标志物以及可预防溶血性疾病的新治疗靶点 或甚至抑制同种异体免疫/DHTR。

项目成果

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