Mechanisms of TGF-β-induced resistance to proteasome inhibitors in multiplemyeloma

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY/ ABSTRACT    Multiple myeloma (MM) is the second most common hematologic malignancy and remains incurable in the vast  majority  of  patients  with  a  median  survival  of  5-­7  years.  While  FDA-­approval  of  proteasome  inhibitors  (PIs)  in  combination with immunomodulatory agents and traditional drugs has significantly improved patient outcomes,  the development of PI-­resistance remains a primary reason for patient demise. There is also a significant fraction  of newly diagnosed MM patients who are refractory even to PIs and have not benefited from recent therapeutic  advancements. The transforming growth factor (TGF)-­β pathway is a key driver in cancer and TGF-­b-­responding  cells  resist  anti-­cancer  therapeutics  leading  to  drug  resistance,  tumor  recurrence  and  reduced  survival.  Understanding the mechanistic role of TGF-­b1 to promote acquired PI-­resistance in MM represents a clinically-­ relevant gap in knowledge and an unmet need and immediate translational impact. Here, we evaluated the TGF-­ b type I receptor (TGF-­bRI) as a new target for clinical application in MM and the biological effects of the TGF-­ bRI inhibitor  Vactosertib  on  PI-­resistant  MM  cells.  Elevated  TGF-­b1  levels  in  MM  patient  sera  correlates  with  chemoresistance, disease progression, metastasis and poor prognosis. TGF-­b1 also upregulates the expression  of  PSMB5,  the  proteasome  catalytic  subunit  that  is  inhibited  by  PIs. TGF-­b1  also  induces  the  accumulation  of  myeloid-­derived  suppressor  cells  (MDSCs)  within  the  tumor  microenvironment.  These  observations  led  us  to  explore  the  potential  for  Vactosertib  to  disrupt  the  TGF-­b  pathway  and,  thereby,  overcome  tumor  intrinsic  and  extrinsic mechanisms of PI-­resistance in MM. Vactosertib is a recently developed, novel, orally available small  molecule inhibitor of TGF-­βRI kinase activity. Our results show that Vactosertib reduces PSMB5 expression and  proteasomal catalytic activity in MM cells, reduces the growth and induces apoptosis of MM cells, suppresses  myeloma growth in murine models in vivo and in combination with PIs overcome drug resistance. In the proposed  studies, we will first determine the effect of TGF-­b1 on the expression of proteasome genes and subunits in PI-­ sensitive  and  resistant  MM  cells  and  MM  patient  tumor  cells  (Aim  1).  We  will  then  determine  the  effect  of  Vactosertib  on  the  level  of  proteasome  subunits  in  MM  cell  lines  and  patient  tumor  cells.  We  have  utilized  the  well-­characterized 5T33MM murine model to explore the impact of specifically targeting TGF-­β signaling on MM  progression.  Our  preliminary  data  reveal  Schlafen-­4  (Shlf-­4)  is  a  TGF-­β-­regulated  gene  associated  with  MM  progression,  whose  expression  is  abrogated  by  Vactosertib.  We  will  determine  the  effects  of  Vactosertib  on  MDSC depletion in 5T33MM mice, as well as the effects on MDSC functional activity and Shlf-­4 levels in MDSCs  (Aim 2). We will then validate the murine studies and determine the effect of Vactosertib on MDSCs and tumor  cells isolated from human MM patients. Successful pursuit of the specific aims will improve our understanding of  the  mechanisms  underlying  acquired  PI-­resistance  in  MM  and  facilitate  the  design  of  clinical  trials  to  evaluate  the efficacy of Vactosertib combined with PIs.