Investigation of Synthetic DNA-based Viral Particles for Spatially Controlled Antigen Presentation

基于 DNA 的合成病毒颗粒空间控制抗原呈递的研究

基本信息

  • 批准号:
    10662377
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38.78万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-08-02 至 2025-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Strategies to enhance antigenicity, antibody affinity maturation, and memory induction in response to subunit vaccines are of broad relevance for the design of effective vaccines against infectious diseases, and may be especially important for difficult-to-neutralize pathogens such as HIV. One approach to enhance the efficacy of subunit vaccines is to formulate antigens in a multivalent, nanoparticulate form, which promotes several aspects of humoral immunity, and most notably enhances crosslinking of B cell receptors (BCRs). This approach has been exploited both in licensed vaccines (e.g., the HPV and HBV vaccines), and in a great variety of vaccines in preclinical and clinical development. However, to date it remains unclear what are the ideal characteristics of nanoparticle antigen display. In this project, we use the unique technology of scaffolded DNA origami to engineer nanoparticles on the 10–100 nanometer scale that offer the ability to investigate the impact of scaffold size, antigen copy number up to more than 100, antigen-BCR affinity, as well as the nanoscale spatial organization and dimensionality of antigen presentation on BCR activation. Specifically, we test the relative importance of these parameters on B-cell activation, which are of central importance to the development of a successful subunit vaccines, using the germline targeting engineered outer domain of HIV-1 gp120, termed eOD-GT8, and its variants with different affinities, as a testbed. In vitro evaluation of early B-cell signaling and pathway activation will be characterized, and contrasted with the benchmark strongly activating 60-mer control organized on a protein scaffold. Single-cell fluorescence imaging is used to investigate the detailed mechanism of BCR-binding and B-cell activation based on the optimal immunogen presentation found. These constructs are then used to test the impact of these optimal HIV DNA-NP constructs on T-cell and B-cell response in vivo using mouse models. Taken together, our results will offer the elucidation of the optimal immunogen presentation parameters for effective immune cell response in the development of more effective subunit vaccines, with major translational potential for HIV and other infectious diseases.
项目摘要 增强抗原性、抗体亲和力成熟和响应亚单位的记忆诱导的策略 疫苗对于设计针对传染病的有效疫苗具有广泛的相关性, 对于难以中和的病原体如HIV尤其重要。一种提高 亚单位疫苗是以多价纳米颗粒形式配制抗原,这促进了几个方面的发展。 的体液免疫,并最显着地增强B细胞受体(BCR)的交联。这种方法有 已经在许可的疫苗(例如,HPV和HBV疫苗),以及各种疫苗 临床前和临床开发。然而,到目前为止,仍然不清楚什么是理想的特性, 纳米颗粒抗原展示。在这个项目中,我们使用独特的支架DNA折纸技术, 10-100纳米尺度的纳米颗粒,能够研究支架尺寸的影响, 抗原拷贝数可达100以上,抗原-BCR亲和力,以及纳米级的空间组织 和抗原呈递对BCR活化的维度。具体来说,我们测试的相对重要性, 这些参数对B细胞活化,这是一个成功的亚基的发展至关重要 疫苗,使用称为eOD-GT 8的HIV-1 gp 120的生殖系靶向工程化外结构域,及其 具有不同亲和力的变体,作为测试平台。早期B细胞信号传导和途径活化的体外评价 将被表征,并与基准强烈激活60聚体控制组织在一个 蛋白质支架单细胞荧光成像用于研究BCR结合的详细机制 和B细胞活化的基础上发现的最佳免疫原呈递。这些构建体,然后用于 使用小鼠,测试这些最佳HIV DNA-NP构建体对体内T细胞和B细胞应答的影响 模型总之,我们的结果将提供最佳免疫原呈递参数的阐明 在开发更有效的亚单位疫苗时,有效的免疫细胞应答,主要翻译 艾滋病毒和其他传染病的可能性。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Functionalizing DNA origami to investigate and interact with biological systems.
功能化DNA折纸以研究和与生物系统相互作用。
  • DOI:
    10.1038/s41578-022-00517-x
  • 发表时间:
    2023-02
  • 期刊:
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    0
  • 作者:
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