Illuminating neurodegenerative tauopathy from somatic genomic landscapes of single human brain cells

从单个人脑细胞的体细胞基因组景观中阐明神经退行性 tau 病

基本信息

  • 批准号:
    10686570
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 161.1万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-15 至 2026-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY / ABSTRACT Neurodegenerative diseases, which include Alzheimer’s (AD), primary tauopathies, and other dementias, affect more than 6.5 million Americans with significant challenges for families and society. The hallmark of neurodegenerative disease is the stereotypical deposition of misfolded protein in the brain, with primary tauopathies showing tau accumulation in neurons and glia. The basis for cellular dysfunction in primary tauopathies is not well understood, underscoring an important need to broaden the biologic scope of research. Technological advances, based on single-cell whole-genome sequencing (scWGS) on human brain tissue, now allow examination of previously inaccessible aspects of the genome of individual cells in the brain. My colleagues and I have found that neurons in individuals with AD show greater somatic single-nucleotide variants (sSNV) in their genomes than in individuals without AD. From mutational signature analysis, specific causes of somatic mutations differed in AD, implicating oxidative stress and additional signal suggesting other cytopathologic events. This study will assess somatic mutation in the setting of primary tauopathies, based on four complementary themes. I will examine the process of genome-wide somatic mutation in neurons and glia in brain from individuals with primary tauopathy, and in a cellular model system we can dissect specific contributors to mutational mechanisms. I will also use single-cell functional studies to probe mechanisms of cell death in primary tauopathy. Throughout the study, I will use new single-cell cytopathological methods to study the role of tau in somatic mutation and broader disease mechanisms. With complementary approaches of novel scWGS technology, single-nucleus sorting, and unique human tissue and cellular system resources, I will examine the mechanistic role of somatic mutations in primary tauopathy. This work stands to address fundamental questions in neurodegeneration and develop new approaches for identification of disease mechanisms, with the potential for broad application for better diagnostic and therapeutic options.
项目摘要/摘要 神经退行性疾病,包括阿尔茨海默氏症(AD)、原发性神经官能症和其他痴呆症, 影响超过650万美国人,给家庭和社会带来重大挑战。的标志 神经退行性疾病是一种典型的错误折叠的蛋白质在大脑中的沉积,原发性 Tau病显示tau在神经元和神经胶质细胞中积聚。原发性高血压患者细胞功能障碍的基础 对变态反应的了解还不是很清楚,这凸显了拓宽生物学研究范围的重要需要。 基于人脑组织单细胞全基因组测序的技术进步, 现在允许检查以前无法接触到的大脑中单个细胞的基因组方面。我的 我和同事们发现,阿尔茨海默病患者的神经元显示出更大的体细胞单核苷酸 突变(SSNV)在他们的基因组中比在没有AD的个体中更多。从突变特征分析,特定的 阿尔茨海默病的体细胞突变的原因不同,涉及氧化应激和提示其他 细胞病理学事件。 这项研究将基于四个互补因素来评估原发变态病的体细胞突变。 主题。我将研究大脑中神经元和胶质细胞的全基因组体细胞突变过程 在细胞模型系统中,我们可以剖析特定的贡献者 突变机制。我还将使用单细胞功能研究来探索细胞死亡的机制 原发性脊椎病。在整个研究过程中,我将使用新的单细胞病理学方法来研究其作用 Tau在体细胞突变和更广泛的疾病机制中的作用。与小说的方法互补 ScWGS技术,单核分选,以及独特的人体组织和细胞系统资源,我将 研究体细胞突变在原发性互补性疾病中的机制作用。这项工作是要解决的 神经退行性变的基本问题和疾病识别的新方法 机制,有可能广泛应用于更好的诊断和治疗选择。

项目成果

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