Proteasomal recruiters of PAX3-FOXO1 Designed via Sequence-Based Generative Models

通过基于序列的生成模型设计的 PAX3-FOXO1 蛋白酶体招募剂

基本信息

  • 批准号:
    10826068
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 15.77万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-07-01 至 2024-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract Fusion-positive alveolar rhabdomyosarcoma (FP-ARMS), one of the most fatal childhood cancers, is primarily dependent on the PAX3-FOXO1 fusion oncoprotein, a chimeric transcription factor that hijacks normal gene expression and chromatin state. The five-year survival for children with PAX3-FOXO1-positive ARMS is ~30% and <10% when metastatic. PAX3-FOXO1 is largely considered an undruggable protein, with no small molecule developed to bind and inhibit its activity. Recently, we have developed novel algorithms to design specific peptides that selectively bind and degrade pathogenic proteins, including classically “undruggable” transcription factors and fusion oncoproteins. In this proposal, we will ensemble our state-of-the-art generative models to de novo design high-affinity peptide-guided degraders selective to PAX3-FOXO1 (and not PAX3 or FOXO1) and demonstrate degradation within in vitro models of FP-ARMS. The outcomes of this work will motivate downstream in vivo studies and accelerate protein-targeting medicines for FP-ARMS.
摘要 融合阳性腺泡状横纹肌肉瘤(FP-ARMS)是最致命的儿童癌症之一, 依赖于PAX 3-FOXO 1融合癌蛋白,一种劫持正常基因的嵌合转录因子 表达和染色质状态。PAX 3-FOXO 1阳性ARMS儿童的5年生存率约为30% 转移性时<10%。PAX 3-FOXO 1在很大程度上被认为是一种不可药用的蛋白质,没有小分子 开发来结合和抑制其活性。最近,我们开发了新的算法来设计特定的 选择性结合和降解致病蛋白质的肽,包括经典的“非药物性”转录 因子和融合癌蛋白。在这个提议中,我们将集成我们最先进的生成模型来实现 novo design对PAX 3-FOXO 1(而非PAX 3或FOXO 1)具有选择性的高亲和力肽导向降解剂, 证明在FP-ARMS体外模型中降解。这项工作的成果将激励 下游体内研究和加速蛋白靶向药物FP-ARMS。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
A method to culture human alveolar rhabdomyosarcoma cell lines as rhabdospheres demonstrates an enrichment in stemness and Notch signaling.
  • DOI:
    10.1242/bio.050211
  • 发表时间:
    2021-02-09
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2.4
  • 作者:
    Slemmons KK;Deel MD;Lin YT;Oristian KM;Kuprasertkul N;Genadry KC;Chen PH;Chi JT;Linardic CM
  • 通讯作者:
    Linardic CM
Expression of oncogenic HRAS in human Rh28 and RMS-YM rhabdomyosarcoma cells leads to oncogene-induced senescence.
  • DOI:
    10.1038/s41598-021-95355-2
  • 发表时间:
    2021-08-13
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Li JJ;Kovach AR;DeMonia M;Slemmons KK;Oristian KM;Chen C;Linardic CM
  • 通讯作者:
    Linardic CM
{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

CHRISTOPHER M COUNTER其他文献

CHRISTOPHER M COUNTER的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('CHRISTOPHER M COUNTER', 18)}}的其他基金

Screening for Cys-Reactive Ligands to Target PAX3-FOXO1
筛选针对 PAX3-FOXO1 的 Cys 反应性配体
  • 批准号:
    10611002
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
PROMINENT-DUKE
著名公爵
  • 批准号:
    10845753
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
Genetic dissection of oncogenic RAS-driven tumor initiation in vivo
体内致癌 RAS 驱动的肿瘤发生的基因剖析
  • 批准号:
    10415753
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
PROMINENT-DUKE
著名公爵
  • 批准号:
    10625044
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
Genetic dissection of oncogenic RAS-driven tumor initiation in vivo
体内致癌 RAS 驱动的肿瘤发生的基因剖析
  • 批准号:
    10610444
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
Defining and targeting the molecular vulnerabilities of the PAX3-FOXO1 protein in rhabdomyosarcoma
横纹肌肉瘤中 PAX3-FOXO1 蛋白的分子脆弱性的定义和靶向
  • 批准号:
    10221086
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
Defining and targeting the molecular vulnerabilities of the PAX3-FOXO1 protein in rhabdomyosarcoma
横纹肌肉瘤中 PAX3-FOXO1 蛋白的分子脆弱性的定义和靶向
  • 批准号:
    10221081
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
Project 4: The role of codon bias in RAS tumorigenesis
项目 4:密码子偏倚在 RAS 肿瘤发生中的作用
  • 批准号:
    9074410
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
The role of dietary copper in melanoma
膳食铜在黑色素瘤中的作用
  • 批准号:
    9767706
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
The role of dietary copper in melanoma
膳食铜在黑色素瘤中的作用
  • 批准号:
    8964773
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:

相似海外基金

EXCESS: The role of excess topography and peak ground acceleration on earthquake-preconditioning of landslides
过量:过量地形和峰值地面加速度对滑坡地震预处理的作用
  • 批准号:
    NE/Y000080/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
    Research Grant
Collaborative Research: FuSe: R3AP: Retunable, Reconfigurable, Racetrack-Memory Acceleration Platform
合作研究:FuSe:R3AP:可重调、可重新配置、赛道内存加速平台
  • 批准号:
    2328975
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
    Continuing Grant
SHINE: Origin and Evolution of Compressible Fluctuations in the Solar Wind and Their Role in Solar Wind Heating and Acceleration
SHINE:太阳风可压缩脉动的起源和演化及其在太阳风加热和加速中的作用
  • 批准号:
    2400967
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
    Standard Grant
Market Entry Acceleration of the Murb Wind Turbine into Remote Telecoms Power
默布风力涡轮机加速进入远程电信电力市场
  • 批准号:
    10112700
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
    Collaborative R&D
Collaborative Research: FuSe: R3AP: Retunable, Reconfigurable, Racetrack-Memory Acceleration Platform
合作研究:FuSe:R3AP:可重调、可重新配置、赛道内存加速平台
  • 批准号:
    2328973
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
    Continuing Grant
Collaborative Research: FuSe: R3AP: Retunable, Reconfigurable, Racetrack-Memory Acceleration Platform
合作研究:FuSe:R3AP:可重调、可重新配置、赛道内存加速平台
  • 批准号:
    2328972
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
    Continuing Grant
Collaborative Research: FuSe: R3AP: Retunable, Reconfigurable, Racetrack-Memory Acceleration Platform
合作研究:FuSe:R3AP:可重调、可重新配置、赛道内存加速平台
  • 批准号:
    2328974
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
    Continuing Grant
Collaborative Research: A new understanding of droplet breakup: hydrodynamic instability under complex acceleration
合作研究:对液滴破碎的新认识:复杂加速下的流体动力学不稳定性
  • 批准号:
    2332916
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
    Standard Grant
Collaborative Research: A new understanding of droplet breakup: hydrodynamic instability under complex acceleration
合作研究:对液滴破碎的新认识:复杂加速下的流体动力学不稳定性
  • 批准号:
    2332917
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
    Standard Grant
Study of the Particle Acceleration and Transport in PWN through X-ray Spectro-polarimetry and GeV Gamma-ray Observtions
通过 X 射线光谱偏振法和 GeV 伽马射线观测研究 PWN 中的粒子加速和输运
  • 批准号:
    23H01186
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 15.77万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了