Circadian changes in network excitability and Alzheimer disease pathogenesis
网络兴奋性的昼夜变化与阿尔茨海默病发病机制
基本信息
- 批准号:10835173
- 负责人:
- 金额:$ 5.07万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2021
- 资助国家:美国
- 起止时间:2021-09-15 至 2026-05-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:Alzheimer&aposs DiseaseAlzheimer&aposs disease modelBehaviorBrainCellsCircadian DysregulationDiseaseEpilepsyGene ExpressionGenesGoalsHippocampusInterneuronsMachine LearningMeasuresModelingMolecularNeocortexNeurodegenerative DisordersParvalbuminsPathogenesisPatternPlayResting PhaseRoleSleepSourceTestingWorkbehavioral phenotypingcell typecircadiancircadian pacemakerexperimental studymolecular clockmouse modelneocorticalneurophysiologytherapeutic target
项目摘要
Project Summary
In AD, network hyperexcitability in the form of epileptic activity has a clear diurnal pattern and is more common
at night and during sleep. Our work focuses on the molecular circadian clock as a source of AD-related
hyperexcitability, as it is the mechanism responsible for regulating neurophysiology and excitability in a cell
type-specific manner. The molecular clock regulates excitability through oscillating expression of clock genes
and clock-controlled genes in the neocortex and hippocampus. Inhibitory interneurons, such as parvalbumin
(PV+) interneurons in the hippocampus and cortex, play a critical role in AD-related hyperexcitability, with PV+
cells being the most abundant in the hippocampus and cortex.
Our working model posits that circadian dysfunction in PV+ interneurons contributes to the diurnal prominence
of AD-related hyperexcitability in the inactive/rest phase. The experiments outlined here will test the hypothesis
that AD-related disruption of the cell-autonomous molecular clock in PV+ interneurons disrupt daily changes in
clock-controlled gene expression in a mouse model of AD. In Aim 1 we will measure changes in clock gene
and clock-controlled gene expression in PV+ hippocampal and cortical interneurons. In Aim 2 we will measure
naturalistic behaviors in mouse models of Alzheimer’s using machine learning.
项目摘要
在AD中,癫痫活动形式的网络过度兴奋具有明确的昼夜模式,并且更常见
在夜间和睡眠期间。我们的工作重点是分子生物钟作为AD相关的来源。
过度兴奋,因为它是负责调节细胞中神经生理学和兴奋性的机制
特定类型的方式。分子钟通过时钟基因的振荡表达来调节兴奋性
以及大脑皮层和海马体中的时钟控制基因。抑制性中间神经元,如小清蛋白
(PV+)海马和皮质中的中间神经元在AD相关的过度兴奋中起关键作用,PV+
海马体和皮层中的细胞数量最多。
我们的工作模型假定PV+中间神经元的昼夜节律功能障碍有助于昼夜突出
AD相关的过度兴奋在非活动/休息阶段。这里概述的实验将检验这一假设
AD相关的PV+中间神经元细胞自主分子钟的破坏破坏了PV+中间神经元的日常变化,
在AD小鼠模型中的时钟控制基因表达。在目标1中,我们将测量时钟基因的变化
以及PV+海马和皮质中间神经元中时钟控制的基因表达。在目标2中,我们将测量
使用机器学习的阿尔茨海默氏症小鼠模型的自然行为。
项目成果
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