Tunneling Nanotube Inhibitors for Cancer Immunotherapy

用于癌症免疫治疗的隧道纳米管抑制剂

基本信息

  • 批准号:
    10735019
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 65.26万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-07-19 至 2028-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT In a recent study published in Nature Nanotechnology, we demonstrated that cancer cells form physical nanoscales tentacles (nanotubes) to connect with and harvest mitochondria from immune cells. Such mitochondria hijacking metabolically depleted the immune cells and augmented the cancer cells. These findings have significant implications as it emerges as a novel mechanism of immune evasion by cancer cells, which can limit the efficacy of immune checkpoint inhibitors. Here we propose to develop next- generation immunotherapies that can perturb this novel immune evasion phenomenon. We are specifically developing novel small molecule inhibitors of the exocyst complex, which we have implicated in the above phenomenon. Our preliminary results show that such small molecules can exert a powerful antitumor efficacy, augment classical immune checkpoint inhibitors and display an excellent safety profile. In Aim 1. We will synthesize and characterize exocyst inhibitors in vitro to test the hypothesis that rationally designed small molecule inhibitors of the exocyst complex can inhibit nanotube assembly. In Aim. 2. We will establish the safety pharmacology of exocyst inhibitors in vivo. In Aim 3, we will test the hypothesis that exocyst inhibitors can improve antitumor outcomes with immune checkpoint inhibitors. Achieving these aims will lead to fundamental insights into a new mechanism of cancer-immune cell communication. Our preliminary results indicate exocyst inhibitors can emerge as a new class of immunotherapy.
抽象的 在自然纳米技术发表的最新研究中,我们证明了癌细胞形成物理 纳米触角(纳米管)与免疫细胞连接并收集线粒体。这样的 线粒体劫持代谢耗尽了免疫细胞并增强了癌细胞。这些 发现具有重大影响,因为它是一种新型的癌症免疫逃避机制 可以限制免疫检查点抑制剂的功效的细胞。在这里,我们建议开发下一步 可以扰动这种新型免疫逃避现象的产生免疫疗法。我们是特别的 开发了外囊肿复合物的新型小分子抑制剂,我们与上述有关 现象。我们的初步结果表明,如此小的分子可以发挥强大的抗肿瘤 功效,增强经典免疫检查点抑制剂并显示出极好的安全性。在目标1中。 我们将在体外综合并表征外囊肿抑制剂,以检验理性设计的假设 外囊复合物的小分子抑制剂可以抑制纳米管组件。目标。 2。我们将建立 体内外囊肿抑制剂的安全药理学。在AIM 3中,我们将检验源囊肿的假设 抑制剂可以通过免疫检查点抑制剂改善抗肿瘤结局。实现这些目标将带领 对癌症 - 免疫细胞通信的新机制的基本见解。我们的初步 结果表明,外囊肿抑制剂可以作为一种新的免疫疗法出现。

项目成果

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