Armed oncolytic parvoviral vectors for modulating the tumor microenvironment

点击翻译按钮获取中文摘要

Abstract:  Armed  oncolytic  viruses  are  an  emerging  therapeutic  strategy  for  many  cancers.  The  parvoviruses  are  the  smallest  viruses  currently  being  developed  as  oncotherapeutic  agents,  and  are  non-­enveloped  and  extremely  rugged,  simplifying  their  production,  purification  and  storage,  as  well  as  enhancing  their  tissue  penetration  properties.    Rodent  protoparvoviruses  can  infect  human  cells  only  if  neoplastically  transformed,  and  thus  are  intrinsically  oncotropic  -­  the  rodent  protoparvovirus  H-­1  is  currently  in  Phase  I/IIA  clinical  trials  against  glioblastoma and pancreatic cancer.  We have developed a replicating, but non-­propagating, parvoviral vector  system,  which  can  be  packaged  into  tumor  cell  target-­enhanced  capsid  selected  in  vitro.    These  dual  transgene  vectors  express  secreted,  soluble  versions  of  murine  or  human  PD-­1  (sPD-­1),  or  an  anti-­CTLA-­4  camelid nanobody, coordinately with the murine co-­stimulatory molecules CD80 or CD48, to render the tumor  cell itself an effective antigen presenting cell.  We will test the hypothesis that the secreted transgene products  will  effectively  block  the  two  major  immune  checkpoint  pathways  when  secreted  directly  within  the  tumor  microenvironment,  potentially  avoiding  the  side-­effects  associated  with  systemic  administration  of  immune  checkpoint inhibitors.