Identification of Novel Bioactive Lipid Metabolites for Predicting Liver-related Outcomes in Persons Co-Infected with HIV and HCV

鉴定新型生物活性脂质代谢物，用于预测 HIV 和 HCV 合并感染者的肝脏相关结果

• 批准号: 9241700
• 负责人: Susanna Naggie
• 金额: $ 40.02万
• 依托单位: DUKE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-03-15 至 2022-02-28
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9241700
• 关键词: Address; American; Anti-Retroviral Agents; Antiviral Agents; Antiviral Therapy; Assessment tool; Cells; Ceramides; Cessation of life; Chronic Hepatitis C; Cirrhosis; Clinical; Cohort Studies; Data; Development; Disease; Disease Progression; Eicosanoids; Etiology; Event; Fibrosis; Future; Goals; HIV; HIV Infections; HIV/HCV; Health; Hepatic; Hepatic Fibrogenesis; Hepatitis C; Hepatitis C co-infection; Homeostasis; Individual; Infection; Knowledge; Lipids; Literature; Liver; Liver Fibrosis; Liver diseases; Longitudinal cohort study; Mediating; Metabolic; Modeling; Modification; Mono-S; Morbidity - disease rate; Nature; Outcome; Pathogenesis; Pathway interactions; Patients; Pattern; Persons; Play; Population; Primary carcinoma of the liver cells; Regimen; Reporting; Research Design; Severity of illness; Sphingomyelins; Testing; Toxic effect; United States; Validation; Variant; Viral; Virus; Work; acylcarnitine; adverse outcome; base; biobank; co-infection; cohort; disorder risk; experience; fibrogenesis; human disease; improved; lipid metabolism; liver development; liver injury; mortality; non-alcoholic fatty liver; nonalcoholic steatohepatitis; novel; therapeutic target; tool

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT  Our long-­term goal is to identify bioactive lipid metabolites that are dysregulated in HIV-­infected individuals and  to  gain  a  fundamental  understanding  of  these  lipid  metabolites  in  liver  disease  pathogenesis  and  the  development of liver-­related complications. The overall objective is to utilize HIV/HCV-­coinfection as a model to  probe for underlying mechanisms of accelerated liver fibrosis and disease progression with the overall premise  that  there  is  a  common  final  pathway  of  liver  injury  that  is  metabolic  in  nature.  Our  central  hypothesis  is  that  dysregulation  of  bioactive  lipid  metabolism  reports  on  a  common  mechanism  by  which  HIV-­infection,  antiretrovirals, and viral co-­infections interact to modulate fibrogenesis. Based on evidence that HCV dramatically  modulates host cell lipid metabolism and HIV-­infection and antiretrovirals also perturb lipid pathways, we propose  that  accelerated  fibrogenesis  in  HIV  is  due,  at  least  in  part,  to  additive  hits  on  lipid  metabolism  and  excess  accumulation of detrimental lipid metabolites, like ceramide. Thus, we used a multi-­targeted lipidomics platform  to  investigate  bioactive  lipids  as  predictors  of  liver  fibrosis  stage.  Our  preliminary  studies  indicate  that  (1)  expression of bioactive lipids correlates with histopathologic stage of liver disease in patients with HIV/HCV and  HCV  infections,  and  (2)  clearance  of  HCV  using  DAA  regimens  results  in  rapid  changes  in  lipid  homeostasis  pathways. The proposed work will test our hypothesis that dysregulation of bioactive lipid metabolism in HIV-­ infection plays a key role in progressive liver disease, as well as the corollary hypothesis that variations in lipid  expression  can  be  used  as  noninvasive  assessments  of  liver  disease  complications.  We  will  accomplish  the  objective of the application by pursuing the following Specific Aims: (1) Discover and validate specific expression  patterns of circulating bioactive lipid metabolites that are predictive of end-­stage liver disease complications in  patients  with  HIV/HCV-­coinfection;;  (2)  Determine  unique  patterns  of  circulating  bioactive  lipid  metabolite  expression  for  patients  with  HIV-­infection  including  those  with  and  without  HCV  co-­infection  and  non-­virally  mediated metabolic liver disease (NAFLD/NASH);; (3) Identify specific bioactive lipid metabolite expression that  is modified by DAA treatment-­induced HCV clearance and statin initiation in HIV/HCV co-­infected patients. The  impact of this proposal will be to fundamentally change our understanding of the metabolic mechanisms of liver  disease in people living with HIV. We will develop a novel, noninvasive assessment of end-­stage liver disease  complications that will have immediate clinical utility. We will also apply this validated, noninvasive metabolite  profile  as  a  tool  to  dissect  lipid  dysregulation  related  to  HCV  infection  and  other  etiologies  of  liver  disease  including HIV persistence and long-­term antiretroviral toxicity which could inform future mechanistic studies and  identify potential therapeutic targets of fibrogenesis.

项目总结/摘要 我们的长期目标是确定在HIV感染者中失调的生物活性脂质代谢物， 获得这些脂质代谢物在肝脏疾病发病机制中的基本认识， 总体目标是利用HIV/HCV-HCV共感染作为模型， 在总体前提下探索肝纤维化加速和疾病进展的潜在机制 肝损伤有一个共同的最终途径，本质上是代谢。我们的中心假设是， 生物活性脂质代谢的失调报道了HIV感染的共同机制， 抗逆转录病毒药物和病毒共感染相互作用调节纤维化。 调节宿主细胞脂质代谢和HIV-1感染，抗逆转录病毒药物也扰乱脂质途径，我们提出， HIV中加速的纤维化至少部分是由于脂质代谢和过量的 因此，我们使用了一个多靶向脂质组学平台， 探讨生物活性脂质作为肝纤维化分期的预测指标。我们的初步研究表明：（1） 在HIV/HCV患者中，生物活性脂质的表达与肝脏疾病的组织病理学分期相关， HCV感染，和（2）使用DAA方案清除HCV导致脂质稳态的快速变化 拟议的工作将验证我们的假设，即HIV-1感染者的生物活性脂质代谢失调， 感染在进行性肝病中起着关键作用，以及由此产生的假设， 表达可用作肝病并发症的非侵入性评估。我们将完成 通过追求以下具体目标来实现应用程序的目标：（1）发现和验证特定表达 循环生物活性脂质代谢物模式可预测终末期肝病并发症， HIV/HCV-HCV共感染患者; 2）确定循环生物活性脂质代谢物的独特模式 HIV-1感染患者（包括HCV共感染和非HCV共感染患者）的表达 介导的代谢性肝病（NAFLD/NASH）;（3）鉴定特异性生物活性脂质代谢物表达， 在HIV/HCV共感染的患者中，DAA治疗诱导的HCV清除和他汀类药物的启动可以改变。 这一提议的影响将从根本上改变我们对肝脏代谢机制的理解。 我们将开发一种新的、非侵入性的评估终末期肝病的方法 并发症，将有直接的临床效用。我们还将应用这种经过验证的，非侵入性的代谢产物， 作为剖析与HCV感染和其他肝病病因相关的脂质失调的工具 包括艾滋病病毒的持久性和长期抗逆转录病毒毒性，这可以为未来的机制研究提供信息， 确定纤维化的潜在治疗靶点。