Identification of Novel Bioactive Lipid Metabolites for Predicting Liver-related Outcomes in Persons Co-Infected with HIV and HCV

项目摘要/摘要： 我们的长期目标是更好地识别具有生物活性的脂类和代谢物，这些代谢物是艾滋病毒感染者体内调节失调的物质。 为了更好地从根本上了解这些血脂代谢产物在肝病发病机制中的作用。 与肝脏相关的并发症的发展趋势。我们的总体目标是继续利用艾滋病毒/丙型肝炎病毒联合感染作为一种新的模式。 探讨加速肝纤维化和疾病进展的潜在机制，并以此为总的前提。 也就是说，存在一种常见的、最终的肝脏损伤途径，即本质上是一种代谢性疾病。我们的中央健康假说就是这样。 关于生物活性血脂代谢失调的报告强调了一种常见的导致艾滋病毒感染的机制。 抗逆转录病毒药物、丙型肝炎病毒和其他病毒的联合感染可以相互作用，从而调节肝纤维化的形成。根据新的证据，丙型肝炎病毒显著减少。 我们可以建议，抗逆转录病毒药物可以调节宿主细胞的脂质代谢和抑制HIV感染，也可以扰乱脂质代谢途径。 这种加速了艾滋病病毒感染中纤维化形成的机制，至少在一定程度上是由于添加剂对血脂代谢的影响和体内过剩。 有害的脂类和代谢物的积累，例如神经酰胺。因此，我们使用了一个更多靶点的脂类组学研究平台。 为了更好地研究生物活性血脂作为肝纤维化早期预测因子的作用，我们的初步临床研究表明：(1) 人类免疫缺陷病毒/丙型肝炎患者体内生物活性脂类的表达与肝脏疾病的组织病理学分期相关。 丙型肝炎病毒感染、感染和死亡(2)使用DAA方案清除丙型肝炎病毒会导致血脂和动态平衡的快速变化。 途径。这项新提出的工作计划将检验我们的假设，即在艾滋病中，生物活性血脂和新陈代谢的失调。 感染在进展性脂肪肝疾病中起着至关重要的作用，以及他的推论，即血脂水平的变化。 它也可以用来对肝脏疾病和并发症进行无创性的临床评估。我们将不会实现这一目标。 通过追求以下具体目标来实现应用程序的目标：(1)发现并验证特定的应用程序。 血液循环中生物活性、脂质和代谢产物的模式表明，它们是终末期肝病和并发症的预测指标。 患有艾滋病毒/丙型肝炎合并感染的患者；;检测(2)需要确定循环中具有生物活性的脂质和代谢物的独特模式。 对于那些感染艾滋病毒的患者，包括那些感染和未感染丙型肝炎病毒的患者，以及那些不是病毒感染的患者，他们的表达都很重要。 介导的代谢和肝病疾病(NAFLD/NASH)；;(3)将确定一种特定的具有生物活性的脂质和代谢物的表达。 是由DAA治疗诱导的丙型肝炎病毒清除剂和他汀类药物在艾滋病毒/丙型肝炎合并感染的患者中启动的。 这一提议的影响将无法从根本上改变我们对肝脏主要代谢机制的认识。 疾病是艾滋病病毒携带者的常见疾病。我们将继续开发一种新的、无创的终末期肝病临床评估方法。 并发症可能不会立即产生临床实用价值。我们也将继续应用这种经过验证的非侵入性药物代谢物。 Profile是一个重要的工具，可以用来解剖与丙型肝炎病毒感染相关的血脂和调节失调，以及其他与肝脏疾病相关的病因。 包括艾滋病毒的持久性和长期的抗逆转录病毒和毒性，这可能会为未来的机械性药物研究提供信息。 确定肝纤维化的潜在治疗靶点。

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT  Our long-­term goal is to identify bioactive lipid metabolites that are dysregulated in HIV-­infected individuals and  to  gain  a  fundamental  understanding  of  these  lipid  metabolites  in  liver  disease  pathogenesis  and  the  development of liver-­related complications. The overall objective is to utilize HIV/HCV-­coinfection as a model to  probe for underlying mechanisms of accelerated liver fibrosis and disease progression with the overall premise  that  there  is  a  common  final  pathway  of  liver  injury  that  is  metabolic  in  nature.  Our  central  hypothesis  is  that  dysregulation  of  bioactive  lipid  metabolism  reports  on  a  common  mechanism  by  which  HIV-­infection,  antiretrovirals, and viral co-­infections interact to modulate fibrogenesis. Based on evidence that HCV dramatically  modulates host cell lipid metabolism and HIV-­infection and antiretrovirals also perturb lipid pathways, we propose  that  accelerated  fibrogenesis  in  HIV  is  due,  at  least  in  part,  to  additive  hits  on  lipid  metabolism  and  excess  accumulation of detrimental lipid metabolites, like ceramide. Thus, we used a multi-­targeted lipidomics platform  to  investigate  bioactive  lipids  as  predictors  of  liver  fibrosis  stage.  Our  preliminary  studies  indicate  that  (1)  expression of bioactive lipids correlates with histopathologic stage of liver disease in patients with HIV/HCV and  HCV  infections,  and  (2)  clearance  of  HCV  using  DAA  regimens  results  in  rapid  changes  in  lipid  homeostasis  pathways. The proposed work will test our hypothesis that dysregulation of bioactive lipid metabolism in HIV-­ infection plays a key role in progressive liver disease, as well as the corollary hypothesis that variations in lipid  expression  can  be  used  as  noninvasive  assessments  of  liver  disease  complications.  We  will  accomplish  the  objective of the application by pursuing the following Specific Aims: (1) Discover and validate specific expression  patterns of circulating bioactive lipid metabolites that are predictive of end-­stage liver disease complications in  patients  with  HIV/HCV-­coinfection;;  (2)  Determine  unique  patterns  of  circulating  bioactive  lipid  metabolite  expression  for  patients  with  HIV-­infection  including  those  with  and  without  HCV  co-­infection  and  non-­virally  mediated metabolic liver disease (NAFLD/NASH);; (3) Identify specific bioactive lipid metabolite expression that  is modified by DAA treatment-­induced HCV clearance and statin initiation in HIV/HCV co-­infected patients. The  impact of this proposal will be to fundamentally change our understanding of the metabolic mechanisms of liver  disease in people living with HIV. We will develop a novel, noninvasive assessment of end-­stage liver disease  complications that will have immediate clinical utility. We will also apply this validated, noninvasive metabolite  profile  as  a  tool  to  dissect  lipid  dysregulation  related  to  HCV  infection  and  other  etiologies  of  liver  disease  including HIV persistence and long-­term antiretroviral toxicity which could inform future mechanistic studies and  identify potential therapeutic targets of fibrogenesis.