Identification of Novel Bioactive Lipid Metabolites for Predicting Liver-related Outcomes in Persons Co-Infected with HIV and HCV

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT  Our long-­term goal is to identify bioactive lipid metabolites that are dysregulated in HIV-­infected individuals and  to  gain  a  fundamental  understanding  of  these  lipid  metabolites  in  liver  disease  pathogenesis  and  the  development of liver-­related complications. The overall objective is to utilize HIV/HCV-­coinfection as a model to  probe for underlying mechanisms of accelerated liver fibrosis and disease progression with the overall premise  that  there  is  a  common  final  pathway  of  liver  injury  that  is  metabolic  in  nature.  Our  central  hypothesis  is  that  dysregulation  of  bioactive  lipid  metabolism  reports  on  a  common  mechanism  by  which  HIV-­infection,  antiretrovirals, and viral co-­infections interact to modulate fibrogenesis. Based on evidence that HCV dramatically  modulates host cell lipid metabolism and HIV-­infection and antiretrovirals also perturb lipid pathways, we propose  that  accelerated  fibrogenesis  in  HIV  is  due,  at  least  in  part,  to  additive  hits  on  lipid  metabolism  and  excess  accumulation of detrimental lipid metabolites, like ceramide. Thus, we used a multi-­targeted lipidomics platform  to  investigate  bioactive  lipids  as  predictors  of  liver  fibrosis  stage.  Our  preliminary  studies  indicate  that  (1)  expression of bioactive lipids correlates with histopathologic stage of liver disease in patients with HIV/HCV and  HCV  infections,  and  (2)  clearance  of  HCV  using  DAA  regimens  results  in  rapid  changes  in  lipid  homeostasis  pathways. The proposed work will test our hypothesis that dysregulation of bioactive lipid metabolism in HIV-­ infection plays a key role in progressive liver disease, as well as the corollary hypothesis that variations in lipid  expression  can  be  used  as  noninvasive  assessments  of  liver  disease  complications.  We  will  accomplish  the  objective of the application by pursuing the following Specific Aims: (1) Discover and validate specific expression  patterns of circulating bioactive lipid metabolites that are predictive of end-­stage liver disease complications in  patients  with  HIV/HCV-­coinfection;;  (2)  Determine  unique  patterns  of  circulating  bioactive  lipid  metabolite  expression  for  patients  with  HIV-­infection  including  those  with  and  without  HCV  co-­infection  and  non-­virally  mediated metabolic liver disease (NAFLD/NASH);; (3) Identify specific bioactive lipid metabolite expression that  is modified by DAA treatment-­induced HCV clearance and statin initiation in HIV/HCV co-­infected patients. The  impact of this proposal will be to fundamentally change our understanding of the metabolic mechanisms of liver  disease in people living with HIV. We will develop a novel, noninvasive assessment of end-­stage liver disease  complications that will have immediate clinical utility. We will also apply this validated, noninvasive metabolite  profile  as  a  tool  to  dissect  lipid  dysregulation  related  to  HCV  infection  and  other  etiologies  of  liver  disease  including HIV persistence and long-­term antiretroviral toxicity which could inform future mechanistic studies and  identify potential therapeutic targets of fibrogenesis.