Chemiexcitation: A New Mode of Skin Disease

化学激发：皮肤病的新模式

• 批准号: 9381852
• 负责人: DOUGLAS E BRASH
• 金额: $ 58.71万
• 依托单位: YALE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-01 至 2021-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9381852
• 关键词: Adverse event; Biochemical; Biochemistry; Biological; Bioluminescence; Biophysics; Body Temperature; Carcinogens; Cell Death; Cells; Cessation of life; Chemicals; Chemistry; Cicatrix; DNA; DNA Damage; DNA lesion; DNA photoproducts; Darkness; Disease; Electrons; Energy Transfer; Enzyme Activation; Enzymes; Epidemiology; Epigenetic Process; Event; Fireflies; Flavins; Free Radicals; Generations; Genes; Hair Color; Hemorrhage; Hour; Human; Hypertrophic Cicatrix; Inflammation; Injury; Knowledge; Lead; Light; Link; MAPK8 gene; Malignant Neoplasms; Mammals; Melanins; Melatonin; Molecular; Mutation; NADPH Oxidase; Nitric Oxide; Nitrogen; Non-Malignant; Operative Surgical Procedures; Oxidants; Oxygen; Pathogenesis; Pathologic Processes; Pathway interactions; Peroxonitrite; Persons; Pharmaceutical Preparations; Phosphoric Monoester Hydrolases; Phosphorylation; Photons; Pigments; Play; Prevalence; Process; Psoriasis; Pyrimidine Dimers; Reaction; Reperfusion Injury; Reporting; Research Personnel; Role; Scheme; Science; Serotonin; Signal Transduction; Skin; Sunlight; Superoxides; Testing; Tissues; Trauma; Tryptophan; UV Radiation Exposure; UV induced; Ulcer; Ultraviolet B Radiation; Ultraviolet Rays; Variant; Vascular blood supply; Work; Wound Healing; carbonyl group; carcinogenicity; cell behavior; cell killing; eumelanin; foot; melanocyte; melanoma; novel; pathogen; pheomelanin; photoionization; prevent; quantum; receptor; response; skin disorder; triplet state

Project Summary    A new disease process – chemiexcitation – has been found to contribute to melanoma, prompting the current  proposal  to  understand  its  chemistry  and  determine  its  role  in  additional  skin  disorders  such  as  excessive  scarring in burn wounds or tissue death after a temporary loss of blood supply. Chemiexcitation is the chemical  excitation  of  an  electron  to  a  high-­energy  quantum  state.  This  process  underlies  the  bioluminescence  of  a  firefly,  but  it  had  never  been  seen  in  mammals.  Recently  researchers  discovered  that,  in  the  skin  cells  that  provide  skin  and  hair  color  (melanocytes),  sunlight's  ultraviolet  radiation  (UV)  activates  two  enzymes  to  synthesize the free radicals nitric oxide and superoxide. These combine to form peroxynitrite, a strong oxidant  that is one of the few biological molecules able to excite an electron to a high energy state. Peroxynitrite then  creates  a  strained  dioxetane  ring  (C–O–O–C)  on  fragments  of  melanin  pigment.  The  ring  spontaneously  breaks to yield two carbonyls (C=O). One carbonyl acquires the energy – the chemiexcitation step – and ends  in a quantum "triplet state" that has the energy of a UV photon but transfers this energy directly to DNA. There,  the energy creates cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs), a type of DNA damage that leads to mutations, cell  death, and altered cell behavior. This process can continue for hours after a person leaves the beach, making  melanin  carcinogenic  as  well  as  protective.  Yet  inflammation  and  temporary  blood  loss  can  also  create  nitric  oxide and superoxide, raising the possibility that chemiexcitation's role in disease extends well beyond sunlight  and cancer.  The  present  proposal  seeks  to  solidify  biologists'  understanding  of  chemiexcitation  events  within  skin  and  explore  how  the  same  events  can  be  triggered  without  UV.  The  project  has  three  aims:  1)  Determine  the  photo-­enzymatic  signaling  steps  that  initiate  chemiexcitation.  2)  Elucidate  the  unsolved  biochemical  steps  in  melanocyte chemiexcitation, seek molecules besides melanin that can host chemiexcitation, and identify genes  underlying  the  variation  in  response  between  people.  3)  Determine  whether  skin  inflammation  can  substitute  for  UV  and  whether  chemiexcitation  therefore  plays  a  role  in  hypertrophic  scarring  and  ischemia-­reperfusion  injury.  The  results  will  put  chemiexcitation  on  a  firm  footing  in  the  setting  of  skin,  and  will  provide  a  basis  for  investigating triplet-­state energy quenchers that dissipate the high energy as heat before it can lead to disease.

项目摘要   一种新的疾病过程-化学激发-已被发现有助于黑色素瘤，促使目前的 建议了解其化学性质，并确定其在其他皮肤疾病中的作用，如过度 烧伤创面的瘢痕形成或暂时失去血液供应后的组织死亡。 电子被激发到高能量子态的过程。这一过程是生物发光的基础。 萤火虫，但从未在哺乳动物中发现过。最近研究人员发现，在皮肤细胞中， 提供皮肤和头发的颜色（黑色素细胞），阳光的紫外线辐射（UV）激活两种酶， 合成自由基一氧化氮和超氧化物。这些联合收割机形成过亚硝酸盐，一种强氧化剂 它是少数几种能够将电子激发到高能态的生物分子之一。 在黑色素碎片上产生一个应变的二氧杂环丁烷环（C-O-O-C）。该环自发地 断裂产生两个羰基（C=O）。一个羰基获得能量-化学激发步骤-并终止 处于量子“三重态”，具有紫外光子的能量，但将能量直接传递给DNA。在那里， 能量产生环丁烷嘧啶二聚体（CPD），一种导致突变的DNA损伤，细胞 死亡和改变细胞行为。这个过程可以持续数小时后，一个人离开海滩， 黑色素既有保护作用，又有致癌作用。然而，炎症和暂时性失血也会产生一氧化氮。 氧化物和超氧化物，提高了化学激发在疾病中的作用远远超出阳光的可能性 和癌症 目前的建议旨在巩固生物学家对皮肤内化学激发事件的理解， 探索如何在没有紫外线的情况下触发相同的事件。该项目有三个目标：1）确定 2）阐明光化学反应中未解决的生物化学步骤， 黑素细胞化学激发，寻找黑素以外的分子，可以主机化学激发，并确定基因 3）确定皮肤炎症是否可以替代 以及化学激发是否因此在增生性瘢痕形成和缺血再灌注中起作用 这些结果将使化学激发在皮肤的设置中站稳脚跟，并将为 研究三重态能量猝灭剂，在高能量导致疾病之前将其以热量的形式消散。