Chemiexcitation: A New Mode of Skin Disease

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary    A new disease process – chemiexcitation – has been found to contribute to melanoma, prompting the current  proposal  to  understand  its  chemistry  and  determine  its  role  in  additional  skin  disorders  such  as  excessive  scarring in burn wounds or tissue death after a temporary loss of blood supply. Chemiexcitation is the chemical  excitation  of  an  electron  to  a  high-­energy  quantum  state.  This  process  underlies  the  bioluminescence  of  a  firefly,  but  it  had  never  been  seen  in  mammals.  Recently  researchers  discovered  that,  in  the  skin  cells  that  provide  skin  and  hair  color  (melanocytes),  sunlight's  ultraviolet  radiation  (UV)  activates  two  enzymes  to  synthesize the free radicals nitric oxide and superoxide. These combine to form peroxynitrite, a strong oxidant  that is one of the few biological molecules able to excite an electron to a high energy state. Peroxynitrite then  creates  a  strained  dioxetane  ring  (C–O–O–C)  on  fragments  of  melanin  pigment.  The  ring  spontaneously  breaks to yield two carbonyls (C=O). One carbonyl acquires the energy – the chemiexcitation step – and ends  in a quantum "triplet state" that has the energy of a UV photon but transfers this energy directly to DNA. There,  the energy creates cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs), a type of DNA damage that leads to mutations, cell  death, and altered cell behavior. This process can continue for hours after a person leaves the beach, making  melanin  carcinogenic  as  well  as  protective.  Yet  inflammation  and  temporary  blood  loss  can  also  create  nitric  oxide and superoxide, raising the possibility that chemiexcitation's role in disease extends well beyond sunlight  and cancer.  The  present  proposal  seeks  to  solidify  biologists'  understanding  of  chemiexcitation  events  within  skin  and  explore  how  the  same  events  can  be  triggered  without  UV.  The  project  has  three  aims:  1)  Determine  the  photo-­enzymatic  signaling  steps  that  initiate  chemiexcitation.  2)  Elucidate  the  unsolved  biochemical  steps  in  melanocyte chemiexcitation, seek molecules besides melanin that can host chemiexcitation, and identify genes  underlying  the  variation  in  response  between  people.  3)  Determine  whether  skin  inflammation  can  substitute  for  UV  and  whether  chemiexcitation  therefore  plays  a  role  in  hypertrophic  scarring  and  ischemia-­reperfusion  injury.  The  results  will  put  chemiexcitation  on  a  firm  footing  in  the  setting  of  skin,  and  will  provide  a  basis  for  investigating triplet-­state energy quenchers that dissipate the high energy as heat before it can lead to disease.