Mapping and controlling gene expression in inhibitory interneurons mammals

哺乳动物抑制性中间神经元基因表达的绘制和控制

• 批准号: 9504033
• 负责人: Jordane Dimidschstein
• 金额: $ 115.92万
• 依托单位: BROAD INSTITUTE, INC.
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-08-01 至 2019-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9504033
• 关键词: Adenine; Animal Model; Anxiety; Autistic Disorder; Brain; Callithrix; Cells; Chimeric Proteins; DNA; Data; Data Set; Defect; Development; Disease; Enhancers; Epigenetic Process; Epilepsy; Etiology; Functional disorder; Gene Expression; Genes; Genetic; Genetic Enhancer Element; Genomic DNA; Goals; Human; Interneurons; Investigation; Knowledge; Label; Learning; Link; Macaca; Mammals; Mediating; Methodology; Methods; Methyltransferase; Modification; Morphology; Mus; Neurons; Phylogenetic Analysis; Physiological; Play; Population; Prosencephalon; Rattus; Recombinant adeno-associated virus (rAAV); Regulatory Element; Role; Schizophrenia; Series; Specificity; Subgroup; Target Populations; Techniques; Technology; Testing; Therapeutic; Time; Transgenic Animals; Transgenic Organisms; Viral; Viral Vector; Virus; base; cell type; clinically relevant; developmental plasticity; epigenomics; experience; experimental study; innovation; nervous system disorder; neurochemistry; neuronal circuitry; nonhuman primate; novel; novel strategies; overexpression; prediction algorithm; progenitor; programs; tool; transcriptome; transcriptomics

Project Summary:    Fundamental  to  furthering  our  understanding  of  the  brain  is  the  ability  to  longitudinally  track  changes  in  gene  expression  over  time  in  different  contexts  (e.g.  development  or  learning) (Aim 1) and to develop methods to target and manipulate specific neuronal cell  types regardless of species (Aim 2).  This proposal is aimed at achieving these goals in  both  genetically  amenable  and  non-­amenable  species.  While  we  anticipate  that  the  methodologies  we  will  develop  will  be  broadly  useful  in  a  multitude  of  contexts,  we  will  leverage  our  experience  and  knowledge  of  the  specification  and  development  of  interneurons  as  a  means  to  validate  our  approaches.  Forebrain  interneurons  are  a  particularly  robust  context  to  develop  these  methods  because  the  circuits  interneurons  contribute  to  during  development  are  both  dynamic  and  transient.  This  makes  them  a  particularly attractive target for exploring longitudinal gene expression (Aim 1).  This will  be  achieved  using  a  modification  of  the  DamID  method,  which  we  have  redesigned  to  make inducible at particular developmental timepoints. Moreover, the diversity within this  population  is  considerable,  making  them  an  ideal  target  for  exploring  methods  to  efficiently target subpopulations without the need for transgenic tools (Aim 2). In this aim  we  will  leverage  transcriptome  data  sets,  including  data  produced  in  Aim1.    Utilizing  a  computational  program  identify  enhancer  elements  for  mediating  directed  gene  expression in rAAVs.  Viruses produced in this aim will be validated for use in mice and  less genetically amenable species, including non-­human primates.

项目概要：   进一步了解大脑的基础是能够纵向地 跟踪基因表达在不同背景下随时间的变化（例如发育或 学习）（目标1）和开发靶向和操纵特定神经元细胞方法 本提案旨在实现这些目标， 无论是基因上适合的物种还是不适合的物种。虽然我们预计， 我们将开发的方法将在多种情况下广泛有用，我们将 利用我们在规范和开发方面的经验和知识， 作为验证我们方法的手段。前脑中间神经元是 特别强大的背景下，开发这些方法，因为电路interneurons 在开发过程中所贡献的是动态的和瞬态的。这使得它们成为 对于探索纵向基因表达（目标1）特别有吸引力的目标。 可以使用DamID方法的修改来实现，我们已经重新设计了该方法， 使诱导在特定的发展时间点。此外，在这其中的多样性， 人口众多，使他们成为探索方法的理想目标， 有效地靶向亚群，而不需要转基因工具（目标2）。 我们将利用转录组数据集，包括Aim1中产生的数据。 利用 鉴定用于介导定向基因增强子元件的计算程序 在此目的中产生的病毒将被验证用于小鼠中， 基因不太适合的物种，包括非人类灵长类动物。