Pathogenic role for formin mediated microtubule stabilization pathways in Alzheimers disease

福尔明介导的微管稳定途径在阿尔茨海默病中的致病作用

• 批准号: 9335226
• 负责人: Francesca Bartolini
• 金额: $ 40万
• 依托单位: COLUMBIA UNIVERSITY HEALTH SCIENCES
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2016-09-01 至 2021-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9335226
• 关键词: Actins; Acute; Adult; Affect; Alzheimer' s Disease; Alzheimer' s disease model; Amyloid; Amyloid beta-Protein; Animal Model; Axon; Binding; Binding Proteins; Chronic; Cytoskeleton; Data; Dendrites; Dendritic Spines; Development; Disease; Dose; Exposure to; Feedback; Hippocampus (Brain); Impairment; In Vitro; Integrin Signaling Pathway; Integrins; Lead; Link; Longevity; MAPT gene; Mediating; Microtubule Stabilization; Microtubule-Associated Proteins; Microtubules; Modification; Molecular; Mus; N-Methyl-D-Aspartate Receptors; Nature; Neurites; Neuronal Dysfunction; Neuronal Injury; Neurons; Paclitaxel; Pathogenesis; Pathogenicity; Pathway interactions; Patients; Peptides; Pharmacotherapy; Play; Post-Translational Protein Processing; Process; Protein Conformation; Proteins; Regulation; Role; Signal Transduction; Site; Slide; Synapses; Synaptic Transmission; Testing; Tissues; Toxic effect; Tubulin; Uncertainty; Up-Regulation; Vertebral column; abeta toxicity; cell injury; density; hyperphosphorylated tau; in vivo; in vivo Model; multidisciplinary; neurotoxic; neurotoxicity; novel; novel therapeutics; receptor; response; tau Proteins; tau phosphorylation; theories

Compelling  evidence  suggests  that  oligomeric  Aβ  plays  a  crucial  neurotoxic  and  synaptotoxic  role  in  Alzheimer’s  disease  (AD),  and  that  hyperphosphorylation  of  the  microtubule  associated  protein  (MAP)  tau  mediates  or  facilitates  Aβ  toxicity.  The  nature  of  the  link  between  Aβ  and  tau  in  causing  AD  has  however  remained  largely  unexplained,  casting  doubt  on  the  amyloid  hypothesis  itself.  In  neurons,  control  of  microtubule  dynamics  and  tubulin  modifications  that  accumulate  on  stable  microtubules  is  necessary  for  multiple  homeostatic  and  regulated  functions,  including  long-­distance  transport  and  synaptic  activity.  Thus,  regulation  of  the  ratio  between  stable  and  dynamic  microtubules  is  crucial  to  avoid  disease.  To  date,  almost  nothing is known about whether induction of hyperstable and modified microtubules is a primary activity of Aβ  that contributes to tau hyperphosphorylation and synaptotoxicity.   We  have  preliminary  data  that  detyrosinated  tubulin  is  enriched  in  hippocampal  tissue  of  AD  patients  and animal models of AD, and that accumulation of detyrosinated tubulin may induce tau hyperphosphorylation  in  primary  neurons.  In  addition,  we  found  that  acute  incubation  of  primary  neurons  with  oligomeric  Aβ1-­42  generated  detyrosinated  MTs  by  transient  microtubule  hyperstabilization.  Inhibition  of  the  formin  mDia1,  a  positive  regulator  of  microtubule  stability,  suppressed  this  activity,  affected  tau  hyperphosphorylation  and  rescued synaptotoxicity induced by Aβ in vitro. The overall objective of this proposal is to test the paradigm-­ shifting  hypothesis  that  oligomeric  Aβ  acutely  induces  hyperstable  detyrosinated  microtubules  through  the  activation  of  mDia1,  and  that  tubulin  detyrosination  contributes  to  tau  hyperphosphorylation  as  part  of  a  negative  feedback  loop  to  maintain  appropriate  levels  of  dynamic  and  unmodified  microtubules.  In  this  proposal, we will characterize the nature of this microtubule hyperstabilization in neurites and at synaptic sites,  and  investigate  whether  APP  and  integrin  signaling  pathways  are  required  for  this  Aβ-­driven  microtubule  activity.  In  addition,  we  will  test  the  role  of  mDia1  in  mediating  Aβ-­synaptotoxicity  in  vivo,  and  examine  the  molecular mechanisms by which mDia1-­synaptotoxicity occurs.   Our proposal relies on a multidisciplinary effort to test a pathogenic role for formin-­mediated regulation  of  microtubule  stability  by  Aβ  and  the  involvement  of  tubulin  detyrosination  in  the  induction  of  tau  hyperphosphorylation  and  neuronal  injury.  Our  studies  will  test  a  unifying  theory  for  the  pathogenesis  of  AD  and  examine  the  role  for  mDia1  and  possibly  other  formins  as  potential  targets  in  drug  therapies  aimed  at  rescuing Aβ and phospho-­tau toxicity in AD.

令人信服的证据表明，寡聚Aβ在神经毒性和突触毒性中起着至关重要的作用。 阿尔茨海默病（AD）与微管相关蛋白（MAP）tau过度磷酸化 介导或促进Aβ毒性。然而，Aβ和tau在导致AD中的联系的性质 在很大程度上仍然无法解释，对淀粉样蛋白假说本身产生了怀疑。 微管动力学和微管蛋白修饰，积累在稳定的微管是必要的， 多种稳态和调节功能，包括长距离运输和突触活动。因此， 稳定和动态微管之间的比例调节是至关重要的，以避免疾病。 目前尚不清楚超稳定和修饰微管的诱导是否是Aβ的主要活性 导致tau蛋白过度磷酸化和突触毒性 我们有初步的数据表明，在AD患者的海马组织中， 和AD动物模型，并且脱酪氨酸微管蛋白的积累可诱导tau蛋白过度磷酸化 此外，我们还发现，用寡聚Aβ1-β 1 α 42急性孵育原代神经元， 通过瞬时微管超稳定产生脱酪氨酸MT。对mDia 1，a的抑制作用 微管稳定性的正调节剂，抑制这种活性，影响tau蛋白过度磷酸化， 挽救体外Aβ诱导的突触毒性。本建议的总体目标是测试范式- 转移假说，即寡聚Aβ急性诱导超稳定脱酪氨酸微管通过 mDia 1的激活，微管蛋白去酪氨酸作用作为一种免疫调节机制的一部分， 负反馈回路，以维持适当水平的动态和未修饰的微管。 建议，我们将描述神经突和突触部位微管超稳定的性质， 并研究APP和整合素信号通路是否需要这种Aβ-淀粉样蛋白驱动的微管 此外，我们还将在体内检测mDia 1在介导Aβ-淀粉样蛋白突触毒性中的作用，并检测mDia 1在Aβ-淀粉样蛋白突触毒性中的作用。 mDia 1-β突触毒性发生的分子机制。 我们的建议依赖于多学科的努力，以测试病原体的作用，β-内酰胺酶介导的调节 Aβ对微管稳定性的影响以及微管蛋白脱酪氨酸参与tau蛋白的诱导 我们的研究将验证AD发病机制的统一理论 并研究mDia 1和其他可能的formin作为药物治疗潜在靶点的作用， 挽救AD中的Aβ和磷酸化tau毒性。