New Computational Systems Biology Methods for Modeling Gene Regulatory Circuits

项目摘要/摘要： -- 蜂窝状态的转变(即从多能状态到承诺状态、复制状态到静止状态等等)需要更多的时间。 协调对数以千计的基因的调控。从治疗上控制这些基因的转变具有重要的意义。 对人类健康的承诺；例如，;的自体干细胞移植疗法已经成功地应用于人类健康。 再生医学和癌症的治疗等等。虽然关键的监管开关中的一些是安全的。 众所周知，该领域缺乏对控制这些基因转换的基因组电路的系统层面的了解。 有信息表明，这是知情的临床医疗干预的关键技术。在这里，我们将继续开发一种全新的集成医疗计算技术。 一个框架，以从一个大型的基因和网络中识别核心基因和监管电路，并预测它们的动态变化。 监管机构的职能不需要详细的基因网络和动力学参数。它们在基因组学和图谱方面取得了进展。 技术使基因和监管机构网络的图谱构建成为可能，从而使我们现在能够有更多的能力来识别。 基因之间的组合和相互作用是状态变化的主要监管者，也是一些生物系统和生物学的主人。 一些方法已经模拟了一个新基因和监管电路的动力学过程，但传统的方法可能会受到这两个问题的影响。 关键问题。首先，在一个庞大的金融网络中，没有一个合理的规则规则来选择一个适当的监管机构和基因集合。 模型。第二，由于很难直接测量从实验中获得的大多数网络的动力学参数，因此，很难直接测量这些参数。 对结果进行建模是基于一组猜测的参数，这些参数不能低于最优，从而限制了结果的准确性。 数学建模的应用有助于研究大型生物系统，也有助于研究生物系统和生物学的预测能力。 为了解决这些问题，我们最近开发了一种算法，命名为随机电路扰动算法(RACIPE)。 它生成一套完整的赛道模型，每一套模型都对应着一套截然不同的随机运动模型。 参数、参数和参数以独特的方式识别强健的基因特征，例如由州政府提供的稳定基因和表达的簇。 统计数据分析。我们将进一步增强用于大型数据系统的RACIPE算法，并推出新的数据和分析工具。 使用机器学习。这种新的方法将把一个传统的、非线性的、动力学的问题转化为一个复杂的数据。 分析问题，是将基因电路建模技术的应用范围扩展到大型计算机系统的一个必不可少的步骤。 它还提供了一种全新的基因组学战略，将自上而下的基因组学方法与自下而上的数学方法有机地结合在一起。 建模。我们将使用基于文献的基因工程网络和公共基因组学来对这些算法进行测试和提炼。 数据、数据和数据来自于合作，特别是在发展过程和状态中的细胞分化问题上。 癌症发生的过渡期。这一项目的成功将导致一个新的全面的基因工具包，它将不会揭开新基因的面纱。 在任何与他们感兴趣的蜂窝网络中，蜂窝网络决策的监管机制都是必要的。但最新的算法和开发机制正在制定。 预计这将对中国产生广泛的影响，不仅对人类系统和生物学的基础研究领域，而且还将对中国产生重大影响。 治疗和干预在基因组医学中占有重要地位。

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Cellular state transitions (i.e. from pluripotent to committed, replicative to quiescent, etc.) require the  coordinated regulation of thousands of genes. Therapeutically harnessing these transitions holds great  promise for human health;; for instance, autologous stem cell therapy has been successfully used in  regenerative medicine and cancer treatments, among others. While some of the key regulatory switches are  known, the field lacks a systems-­level understanding of the genomic circuits that control these transitions,  information that is critical for informed clinical intervention. Here, we will develop an integrated computational  framework to identify core gene regulatory circuits from large gene networks and predict their dynamics and  regulatory functions without the need of detailed network kinetic parameters. Advances in genomics profiling  technology have enabled the mapping of gene regulatory networks, thus we now have the capacity to identify  combinatorial interactions among genes and the master regulators of state transitions. Some systems biology  approaches have simulated the dynamics of a gene regulatory circuit, but traditional methods suffer from two  key issues. First, there is no rational rule to choose an appropriate set of regulator genes in a large network to  model. Second, since it is hard to directly measure most network kinetic parameters from experiment,  modeling results are based on a set of guessed parameters that can be less than optimal, limiting the  application of mathematical modeling to large systems and the prediction power of systems biology. To  address these issues, we recently developed algorithm named random circuit perturbation (RACIPE). RACIPE  generates an ensemble of circuit models, each of which corresponds to a distinct set of random kinetic  parameters, and uniquely identifies robust features, such as clusters of stable gene expression states, by  statistical analysis. We will further enhance RACIPE algorithms for large systems and new data analysis tools  using machine learning. This approach will convert a traditional nonlinear dynamics problem into a data  analysis problem, an essential step for extending the application of gene circuit modeling to large systems. It  also provides a novel strategy to integrate top-­down genomics approaches with bottom-­up mathematical  modeling. The algorithms will be tested and refined using literature-­based gene networks, public genomics  data, and data from collaboration, with a focus on cell differentiation in developmental processes and state  transitions in oncogenesis. Success of the project will result in a comprehensive toolkit that will unveil the gene  regulatory mechanism of cellular decision-­making in any cell of interest. The algorithmic development is   expected to have a broad impact on not only basic research in systems biology but also shed light on  therapeutic intervention in genomic medicine.