Beyond apoptosis, Bcl-xL in tumor metastasis

除了细胞凋亡之外,Bcl-xL 在肿瘤转移中的作用

基本信息

  • 批准号:
    9391006
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39.07万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-12-01 至 2021-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This proposed study is to advance our understanding of the molecular mechanism of nuclear Bcl-xL in tumor metastasis. B cell lymphoma 2 (Bcl-2) family proteins are known to play an important role in the control of apoptosis and the dysregulation in cancer. Bcl-xL is one of the anti-apoptotic members of the Bcl-2 family, frequently overexpressed in various cancer cells. It controls cellular commitment to apoptosis at the mitochondria and prevents cell death. Abrogating the anti-apoptotic activity of Bcl-xL as well as other anti- apoptotic Bcl-2 members as a putative target of cancer therapy has received significant research attention. Using an avian virus RCASBP-based in vivo mouse model for pancreatic neuroendocrine tumors (panNETs), we found that overexpression of Bcl-xL stimulates metastasis of primary panNETs without blocking apoptosis. We showed that ABT-737, a small molecular inhibitor of Bcl-xL, does not impair Bcl-xL-induced cell migration. We demonstrated that Bcl-xL promotes metastasis independent of its anti-apoptotic activity and its residence at the mitochondria in panNET cell lines as well as breast cancer cell line. We showed that nuclear- targeted Bcl-xL, not mitochondrial Bcl-xL nor Bcl-xL outside the nucleus, promotes EMT and tumor cell migration. Furthermore, Bcl-xL increases H3K4me3 on the promoter of TGFβ1 to upregulate the expression, and TGFβ neutralizing antibodies block the metastatic function of Bcl-xL in vitro. Based on our data, we hypothesize that the metastatic function of Bcl-xL is attributed primarily to its nuclear function. To test this hypothesis, we will use multiple experimental systems, which include Bcl-xL mutants, Bcl-xL knockout, doxycycline-inducible overexpression and shRNA, cancer cell lines, and mouse models for human cancer. The findings from cancer cells and mouse models will be cross-examined and the tests reciprocated. Information derived from this proposed study is expected to be useful in establishing the mechanisms by which Bcl-xL promotes metastasis, while providing significant insights into further development of drugs therapeutically targeting Bcl-xL in the treatment of metastatic cancers.
这项研究旨在加深我们对细胞核 Bcl-xL 分子机制的理解。 肿瘤转移。已知 B 细胞淋巴瘤 2 (Bcl-2) 家族蛋白在控制中发挥重要作用 细胞凋亡和癌症失调。 Bcl-xL 是 Bcl-2 家族的抗凋亡成员之一, 在各种癌细胞中经常过度表达。它控制细胞对细胞凋亡的承诺 线粒体并防止细胞死亡。消除 Bcl-xL 以及其他抗细胞凋亡活性 凋亡的 Bcl-2 成员作为癌症治疗的假定靶点受到了广泛的研究关注。 使用基于禽病毒 RCASBP 的体内小鼠模型治疗胰腺神经内分泌肿瘤 (panNETs),我们发现 Bcl-xL 的过度表达会刺激原发性 panNETs 的转移,而不会阻断 细胞凋亡。我们发现 ABT-737(一种 Bcl-xL 的小分子抑制剂)不会损害 Bcl-xL 诱导的细胞 迁移。我们证明 Bcl-xL 促进转移独立于其抗凋亡活性及其 驻留在 panNET 细胞系和乳腺癌细胞系的线粒体中。我们证明了核- 靶向 Bcl-xL,而非线粒体 Bcl-xL 或核外 Bcl-xL,促进 EMT 和肿瘤细胞 迁移。此外,Bcl-xL 增加 TGFβ1 启动子上的 H3K4me3,从而上调表达, TGFβ 中和抗体在体外阻断 Bcl-xL 的转移功能。根据我们的数据,我们 假设 Bcl-xL 的转移功能主要归因于其核功能。 为了检验这个假设,我们将使用多个实验系统,其中包括 Bcl-xL 突变体、Bcl-xL 敲除、多西环素诱导的过表达和 shRNA、癌细胞系和人类小鼠模型 癌症。癌细胞和小鼠模型的研究结果将被交叉检验,测试也将得到回报。 从这项拟议研究中获得的信息预计将有助于建立以下机制: Bcl-xL 促进转移,同时为药物的进一步开发提供重要见解 治疗性靶向 Bcl-xL 治疗转移性癌症。

项目成果

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