Mechanistic studies of core Hippo pathway kinases

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY    The long-­term goal of our research is to understand the molecular mechanisms that control eukaryotic signaling  pathways.  The  objective  of  this  application  is  to  elucidate  the  principles  that  regulate  the  core  kinases  in  the  Hippo pathway. The Hippo pathway controls organ size during development, tumorigenesis, and maintains the  stem-­cell  niche  through  the  coordinated  activity  of  a  kinase  cassette  that  includes  two  kinases,  Mst1/2  and  Lats1/2,  and  two  accessory  proteins,  Mob1  and  hSalvador.  In  Aim  1,  we  will  establish  a  molecular  basis  for  understanding complex formation between SARAH domain proteins (hSalvador, Mst1/2, and RassF5) to inform  on how these proteins regulate pathway activity. In Aim 2, our investigations will further understanding of Mst1/2  activation and provide a mechanistic link between upstream pathway components and kinase activation. In Aim  3 we will elucidate the molecular mechanisms governing the activity of Lats1 and Mst2 activity. Outcomes from  the  proposed  work  will  fundamentally  alter  our  picture  of  Hippo  signaling  in  normal  and  disease  states  and  stimulate new directions of cellular and therapeutic investigation.