Low Density Neutrophils Link Inflammation and Coagulopathy in COVID-19

低密度中性粒细胞与 COVID-19 中的炎症和凝血病有关

基本信息

  • 批准号:
    10708740
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 76.14万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-23 至 2026-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a potentially life threatening disease caused by the novel viral pathogen, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Approximately 20% of COVID-19 patients experience severe disease, typically presenting with bilateral pneumonia, and about 5% progress to acute respiratory distress syndrome (ARDS). ARDS results from a combination of virally induced lung injury and the rapid influx of immune cells that release inflammatory mediators leading to a hyper-activated state known as cytokine storm. COVID-19 ARDS is further exacerbated by a unique diffuse coagulopathy leading to thrombus formation in the venous and arterial circulations and microthrombi in capillaries of the lungs. Predisposing factors for this coagulopathy include increased fibrinogen, activated coagulation cascade, platelet activation, hyper- inflammation, neutrophil extracellular trap (NET) formation, and endothelial cell damage. Understanding the pathophysiology of COVID-19 coagulopathy and ARDS is critical to finding effective therapeutic interventions. Accumulating evidence indicates critical roles of neutrophils in both ARDS and immunothrombosis in COVID-19. Our preliminary studies identified a novel population of low-density neutrophils (LDN) which expresses intermediate levels of CD16 (CD16Int LDN) in COVID-19 patients. The number of CD16Int LDN correlated with disease severity, levels of inflammatory cytokines IL-6/TNF-a, D-dimer levels, and clinical outcomes. In addition, CD16Int LDN showed spontaneous NET formation and evidence of in vivo platelet activation and granule exocytosis. Based on these findings, we postulate that CD16Int LDN play a critical role in the induction of coagulopathy and pulmonary inflammation in severe and critical COVID-19 patients. Three specific Aims are proposed to further dissect the underlying mechanisms. Aim 1 will comprehensively characterize LDN subsets using proteomics and transcriptomics approaches. The information gained from those studies will be used to refine our CyTOF antibody panel. We will use this panel to track differential neutrophil clusters in longitudinal patient samples. Aim 2 will determine LDN subsets functional changes during disease progression and their contributions to dysregulated inflammatory response and coagulopathy in severe and critical COVID- 19 patients. Neutrophil degranulation, NET formation, phagocytosis, chemotaxis, apoptosis, and cytokine release will be examined. We will also determine if LDN promote coagulopathy in COVID-19 patients. Aim 3 will determine whether inhibition of neutrophil granule exocytosis using our novel TAT-fusion protein inhibitors prevents activated neutrophil-mediated functional changes and hypercoagulation. We will also use a hACE2 Tg mouse model to determine the in vivo efficacy of TAT-fusion proteins on lung inflammation and impaired function. Successful completion of this proposal will provide novel insights into COVID-19 pathophysiology by defining the role of a unique subset of neutrophils and by establishing neutrophil degranulation as a therapeutic target for inhibiting inflammatory lung injury and immunothrombosis in COVID-19.
项目摘要 2019年冠状病毒病(Covid-19)是一种潜在的威胁生命的疾病,由新型病毒引起 病原体,严重的急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-COV-2)。大约20%的Covid-19 患者患有严重疾病,通常出现双侧肺炎,大约5%的进展到 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。 ARDS是由病毒诱导的肺损伤和 免疫细胞的快速涌入,释放炎症介质导致过度激活状态被称为 细胞因子风暴。 Covid-19 Ards通过独特的弥漫性凝血病进一步加剧了导致血栓的凝血病 静脉和动脉循环中的形成和肺毛细血管中的微骨。诱发因素 对于这种凝血病包括增加纤维蛋白原,活化的凝血级联反应,血小板激活,高度 炎症,中性粒细胞外陷阱(净)形成和内皮细胞损伤。了解 COVID-19的病理生理凝血病和ARDS对于寻找有效的治疗干预措施至关重要。 积累的证据表明中性粒细胞在ARDS和IMNOPLOMOBOSPOS中的关键作用。 我们的初步研究确定了一个新的低密度嗜中性粒细胞(LDN)的人群 CD16(CD16INT LDN)的中间水平在19.19患者中。 CD16INT LDN的数量与 疾病的严重程度,炎性细胞因子的水平IL-6/TNF-A,D-二聚体水平和临床结果。此外, CD16INT LDN显示出自发的净形成和体内血小板激活和颗粒的证据 胞吞作用。基于这些发现,我们假设CD16INT LDN在诱导中起关键作用 严重和关键的COVID患者的凝血病和肺部炎症。三个具体目标 建议进一步剖析潜在的机制。 AIM 1将全面地描述LDN 使用蛋白质组学和转录组学方法的子集。从这些研究中获得的信息将是 用于完善我们的细胞抗体面板。我们将使用此面板跟踪差异性中性粒细胞簇 纵向患者样本。 AIM 2将确定疾病进展过程中LDN子集功能变化 以及它们对严重和关键covid- 19位患者。中性粒细胞脱粒,净形成,吞噬作用,趋化性,凋亡和细胞因子 将检查发布。我们还将确定LDN是否促进了Covid-19患者的凝血病。目标3意志 确定是否使用我们的新型TAT融合蛋白抑制剂抑制中性粒细胞颗粒胞吐作用 防止激活的嗜中性粒细胞介导的功能变化和高凝。我们还将使用HACE2 TG 小鼠模型确定TAT融合蛋白在肺部炎症和功能受损的体内功效。 该提案的成功完成将通过定义来提供对COVID-19的病理生理学的新见解。 嗜中性粒细胞的独特子集的作用,并通过建立中性粒细胞脱粒作为治疗靶标的 抑制炎症性肺损伤和VON COVID-19。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Directed Acyclic Graph Assisted Method For Estimating Average Treatment Effect.
用于估计平均治疗效果的有向无环图辅助方法。
  • DOI:
    10.1080/10543406.2023.2296047
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    1.1
  • 作者:
    Sun,Jingchao;Duncan,Scott;Pal,Subhadip;Kong,Maiying
  • 通讯作者:
    Kong,Maiying
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    2023
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    $ 76.14万
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