Development of PPL-138, a Novel Mixed NOP/Mu Partial Agonist for Treatment of CocaineUse Disorder

开发 PPL-138,一种用于治疗可卡因使用障碍的新型混合 NOP/Mu 部分激动剂

基本信息

  • 批准号:
    10707176
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 238.03万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-30 至 2025-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract Currently, clinically used drug abuse medications exist for treatment of addiction to opiates, alcohol, and nicotine, but not psychostimulants such as cocaine and methamphetamine (METH). PPL-138 is a non-selective opioid receptor ligand with partial agonist activity at NOP and mu receptors, and antagonist activity at kappa and delta. This compound, initially synthesized by Drs. Lawrence Toll and Stephen Husbands in a NIDA funded effort, has now been licensed by Phoenix PharmaLabs (PPL), where Dr. Toll is a founder. This compound has been demonstrated to be a potent inhibitor of both cocaine and METH self-administration and reinstatement in rats, and to be not self-administered in rats or NHPs. Additional pharmacokinetic and safety studies in rodents and NHPs have demonstrated little to no effect on respiration, constipation, heart rate or blood pressure, up to high doses, thereby demonstrating a large apparent therapeutic window. It is our hypothesis that the increase in NOP receptor affinity and activity, compared to buprenorphine, renders PPL-138 less rewarding and better at blocking drug reward than buprenorphine, a compound demonstrated to reduce craving for psychostimulants. In this proposed project, PPL will focus on cocaine use disorder (CUD) with an eye on continuing to METH use disorder (MUD), in the future. To develop PPL-138, PPL has put together an experienced team with expertise in pharmacology, chemical manufacturing, IND-enabling preclinical studies, regulatory, and first in human studies and plan to take PPL-138 through each step, culminating in Phase I clinical trials. To accomplish these goals, experiments have been designed to encompass the following 5 aims. Specific Aim 1 studies performed at Wake Forest University will conduct final efficacy studies to determine whether PPL-138 is as effective in reducing cocaine self-administration and relapse in NHPs as it is in rats. Specific Aim 2, will be continue chemical manufacturing and encompass manufacturing process development and optimization, formulation, and GMP drug product development and manufacturing. Specific Aim 3 directed by drug discovery and toxicology consultants and performed primarily at Charles River Laboratories, will include a complete program of IND- enabling in vitro and in vivo GLP toxicology studies, as well as supporting ADME studies. These will build upon studies already completed by the previous licensee of this compound and current studies funded by PPL. Specific Aim 4 will be directed by ICON and devoted to development of regulatory processes and filing an IND. Finally, Specific Aim 5 will encompass first in human studies, directed by Dr. Frances Levin and run by ICON, with Single Ascending Dose (SAD) and Multiple Ascending Dose (MAD) studies followed by a Single Dose Crossover study in human volunteers. With the team of experts developing a very safe compound with a novel mechanism of action, we expect to determine in humans whether a NOP/mu partial agonist can safely and effectively reduce psychostimulant abuse. Importantly, PPL is committed to providing considerable financial support for this project to make this in the spirit of a Public/Private Partnership, as specified in the proposal.
摘要 目前,临床上使用的药物滥用药物用于治疗鸦片类药物、酒精和尼古丁成瘾, 但不包括可卡因和冰毒(冰毒)等精神刺激剂。PPL-138是一种非选择性阿片类药物 受体配体,在NOP和MU受体上具有部分激动剂活性,在kappa和Delta上具有拮抗剂活性。 这种化合物最初是由劳伦斯·托尔和斯蒂芬·霍班兹博士在NIDA资助的工作中合成的, 现在获得了菲尼克斯制药实验室(PPL)的许可,托尔博士是该实验室的创始人之一。这个大院一直是 被证明是可卡因和冰毒在大鼠体内自我给药和恢复的有效抑制剂, 而不是在大鼠或NHP中自我给药。在啮齿类动物中的额外药代动力学和安全性研究 NHP对呼吸、便秘、心率或血压几乎没有影响,甚至很高。 剂量,从而显示了一个很大的明显的治疗窗口。我们的假设是NOP的增加 与丁丙诺啡相比,受体的亲和力和活性使PPL-138的获得性更低,阻断效果更好 药物奖励比丁丙诺啡更好,丁丙诺啡是一种化合物,被证明可以减少对精神刺激剂的渴望。在这 拟议的项目,PPL将专注于可卡因使用障碍(CUD),着眼于继续治疗冰毒使用障碍 (泥),在未来。为了开发PPL-138,PPL组建了一支经验丰富的团队,具有以下专业知识 药理学、化学制造、支持IND的临床前研究、监管和第一个人体研究 并计划每一步都服用PPL-138,最终进入第一阶段临床试验。为了实现这些目标, 实验的设计包括以下5个目标。特定目标1在Wake进行的研究 森林大学将进行最终疗效研究,以确定PPL-138是否在减少 可卡因的自我给药和在NHP中的复发,就像在大鼠身上一样。具体目标2,将继续进行化学 制造,包括制造过程的开发和优化、配方和GMP 药品开发和制造。药物发现和毒理学指导的特定目标3 顾问和主要在查尔斯河实验室执行,将包括一个完整的计划IND- 支持体外和体内GLP毒理学研究,以及支持ADME研究。这些将建立在 由该化合物的前许可证持有人已经完成的研究和由PPL资助的当前研究。 具体目标4将由ICON指导,致力于制定监管流程和提交IND。 最后,具体目标5将包括人类研究中的第一个,由弗朗西斯·莱文博士指导,由ICON运营, 单次递增剂量(SAD)和多次递增剂量(MAD)研究 人体志愿者的交叉研究。专家团队正在开发一种非常安全的化合物和一种新的 作用机制,我们希望在人类身上确定NOP/MU部分激动剂是否可以安全和 有效减少精神刺激性滥用。重要的是,PPL致力于提供可观的资金 支持这一项目,使之本着提案中具体规定的公私伙伴关系的精神。

项目成果

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知道了