Determinants and Consequences of MDMA Neurotoxicity

MDMA 神经毒性的决定因素和后果

基本信息

  • 批准号:
    7623134
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.99万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1992
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1992-03-15 至 2011-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The amphetamine analog 3,4- methylenedioxymethamphetamine (MDMA) continues to be a popular drug of abuse despite evidence in animals and humans that this agent produces long-term toxicity to serotonin (5-HT) neurons. However, beyond this well-established finding, the mechanisms through which MDMA produces 5-HT neurotoxicity remain unknown. Several lines of evidence suggest that oxidative stress contributes to the process of MDMA-induced 5-HT toxicity. The intent of the present study is to elucidate the processes, proceeding or subsequent to, the induction of oxidative stress that are the determinants of MDMA-induced 5-HT neurotoxicity. A central focus of this application is the hypothesis that MDMA toxicity in the hippocampus, in contrast to the striatum, results, in part, from excessive extracellular concentrations of glutamate. Specifically, it is hypothesized that the long-term depletion of 5-HT produced by MDMA in the hippocampus results from a glutamate-mediated increase in nitric oxide formation and a subsequent impairment of mitochondrial function. Impaired mitochondrial function provides a feed forward mechanism for the further generation of free radicals and ensuing structural damage to 5-HT terminals and depletion of 5-HT. The specific aims of the proposal are to utilize in vivo microdialysis, biochemical experiments and immunohistochemical studies to: 1) assess the contribution of glutamate to the process of MDMA toxicity in the hippocampus and establish the mechanism underlying the MDMA-induced increase in extracellular glutamate, 2) evaluate potential mechanisms through which MDMA increases nitric oxide formation, 3) determine whether increased nitric oxide formation contributes to the MDMA-induced inhibition of mitochondrial function and 4) assess the extent and mechanism by which MDMA promotes the cleavage of the cytoskeletal proteins tau and spectrin. The linkage of the processes of oxidative damage and mitochondrial impairment to the long-term effects of MDMA on 5-HT terminals has significant implication for drug-induced neurodegeneration and risks this may pose to human health.
描述(申请人提供):苯丙胺类似物3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)仍然是一种受欢迎的滥用药物,尽管有动物和人类的证据表明,该药物对5-羟色胺(5-HT)神经元产生长期毒性。然而,除了这一公认的发现之外,MDMA产生5-羟色胺神经毒性的机制仍不清楚。一些证据表明,氧化应激参与了MDMA诱导的5-羟色胺毒性过程。本研究的目的是阐明氧化应激诱导的过程,这些过程是MDMA诱导的5-羟色胺神经毒性的决定因素。这一应用的一个中心焦点是这样一个假设,即与纹状体相反,海马区的MDMA毒性部分是由于细胞外谷氨酸浓度过高造成的。具体地说,它假设MDMA在海马区产生的5-羟色胺的长期枯竭是谷氨酸介导的一氧化氮形成增加和随后线粒体功能受损的结果。线粒体功能受损为自由基的进一步产生提供了前馈机制,从而导致5-羟色胺终末的结构损伤和5-羟色胺的耗竭。该建议的具体目的是利用体内微透析、生化实验和免疫组织化学研究:1)评估谷氨酸在MDMA中毒过程中的贡献,并建立MDMA诱导细胞外谷氨酸增加的机制;2)评估MDMA增加一氧化氮形成的潜在机制;3)确定一氧化氮形成增加是否有助于MDMA诱导的线粒体功能抑制;以及4)评估MDMA促进细胞骨架蛋白tau和Spectrin分解的程度和机制。氧化损伤和线粒体损伤的过程与MDMA对5-羟色胺终末的长期影响之间的联系对药物诱导的神经退行性变具有重要意义,并可能对人类健康构成风险。

项目成果

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