D3 Receptor Compounds for the Treatment of Psychostimulant Abuse

用于治疗精神兴奋剂滥用的 D3 受体化合物

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): D3 Receptor Compounds for the Treatment of Psychostimulant Abuse. This application is submitted in response to RFA-DA-07-006 entitled Design, Synthesis, and Preclinical Testing of Potential Treatment Agents for Drug Addiction. This research proposal describes the a) synthesis, b) in vitro pharmacological characterization and c) in vivo evaluation of novel D3 dopamine receptor selective antagonists, partial agonists and agonists as potential therapeutic agents for the treatment of cocaine abuse. Our hypothesis is that stimulation of the D3 dopamine receptor in the nucleus accumbens plays a pivotal role in the reinforcing properties of psychostimulants. We further hypothesize that D3 dopamine receptor subtype selective compounds have potential as a new generation of D3 receptor-based pharmacotherapeutics for the treatment and/or management of individuals who abuse psychostimulants. Because of the high degree of homology between the binding sites of the D2 and D3 dopamine receptor subtypes, it has been difficult to develop authentic D3 receptor selective compounds. However, we have recently identified a panel of substituted phenyl-piperazine compounds that are > 30-fold selective for the D3 dopamine receptor subtype with varying degrees of intrinsic activity. Therefore, we are beginning to understand how the structure of these compounds influences binding and functional selectivity at D2 and D3 dopamine receptor subtypes . In Aim 1 we will synthesize a panel new compounds as part of our continuing goal to generate compounds which maximize D3 receptor selectivity while a) minimizing log P values (< 3.0), which are predictive of a drug's ability to cross the blood brain barrier and b) having varying ability to active several different signaling pathways (functional selectivity). In Aim 2 we propose to undertake an in vitro pharmacological assessment of the binding and intrinsic activity of D3 selective compounds. This will include compounds from previous studies and the limited number of new compounds (Aim 1) Our novel compounds will be evaluated for intrinsic activity at both D2 and D3 receptors using a) binding assays to examine selectivity for high and low affinity states, b) an adenylyl cyclase inhibition assay, c) a GIRK electrophysiology assay and d) a mitogenic assay. In Aim 3 we will evaluate the in vivo efficacy of our novel compounds for the ability to attenuate the a) psychostimulant-dependent increased locomotor activity and b) self-administration of cocaine. Both fixed ratio (FR) and a progressive ratio (PR) schedules will be used. In addition, compounds will be examined for their effects on reinstatement of extinguished cocaine-seeking behavior. The overall goal of this research project is to determine a) the structural elements of our compounds that determine binding and functional selectivity and b) which functional property/properties are predictive of behavioral efficacy in the rodent model of drug addiction.
描述(申请人提供):用于治疗精神刺激性滥用的D3受体化合物。本申请是根据RFA-DA-07-006《药物成瘾潜在治疗药物的设计、合成和临床前测试》提出的。本研究方案描述了新的D3多巴胺受体选择性拮抗剂、部分激动剂和激动剂作为治疗可卡因滥用的潜在治疗剂的合成,b)体外药理表征和c)体内评价。我们的假设是,刺激伏核中的D3多巴胺受体在增强精神刺激剂的特性中起着关键作用。我们进一步假设,D3多巴胺受体亚型选择性化合物有可能成为新一代基于D3受体的药物治疗药物,用于治疗和/或管理滥用精神刺激剂的个人。由于D2和D3受体亚型结合部位的高度同源性,很难开发出真正的D3受体选择性化合物。然而,我们最近发现了一组取代的苯基哌嗪化合物,它们对D3多巴胺受体亚型有30倍的选择性,具有不同程度的内在活性。因此,我们开始了解这些化合物的结构如何影响D2和D3多巴胺受体亚型的结合和功能选择性。在目标1中,我们将合成一组新化合物,作为我们持续目标的一部分,以产生最大限度地提高D3受体选择性的化合物,同时a)最小化logP值(&lt;3.0),其预测药物穿越血脑屏障的能力,以及b)具有不同的激活几种不同信号通路的能力(功能选择性)。在目标2中,我们建议对D3选择性化合物的结合和内在活性进行体外药理学评估。这将包括以前研究中的化合物和数量有限的新化合物(目标1)我们将使用a)结合试验来评估我们的新化合物在D2和D3受体上的内在活性,以检验高亲和力和低亲和力状态的选择性,b)腺酰环化酶抑制试验,c)GIRK电生理试验和d)有丝分裂试验。在目标3中,我们将评估我们的新化合物在体内的有效性,以减轻a)精神刺激剂依赖的增加的运动活性和b)自身注射可卡因的能力。固定比率(FR)和累进比率(PR)时间表都将使用。此外,还将检查化合物对恢复戒除的可卡因寻找行为的影响。这项研究项目的总体目标是确定a)决定结合和功能选择性的化合物的结构元素,以及b)哪些功能属性/属性可以预测药物成瘾啮齿动物的行为疗效。

项目成果

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