Structural dynamics and function of the glutamate receptor ligand-binding domain
谷氨酸受体配体结合域的结构动力学和功能
基本信息
- 批准号:8244823
- 负责人:
- 金额:$ 23.62万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2010
- 资助国家:美国
- 起止时间:2010-09-03 至 2014-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Ligand-gated ion channels mediate information transfer at synapses. The binding of neurotransmitter molecules to the ligand-binding domains (LBDs) of these channels drive the opening of transmembrane pores, allowing cations to flow across the cell membrane to trigger the generation of a nerve impulse in the postsynaptic neuron. The site of agonist binding is usually distant from the transmembrane pore, so activation of the channel must be mediated by allosteric coupling of conformational changes at the binding site to corresponding changes at the channel's gate. The ionotropic glutamate receptor ion channels (iGluRs) mediate excitatory responses at the vast majority of synapses in the brain and spinal cord. A growing body of evidence indicates that iGluRs have key roles in a broad variety of neurodegenerative and psychiatric diseases, which makes them important targets for therapeutic intervention. iGluRs are divided into four major families, the AMPA, kainate, NMDA, and delta receptors. These receptors assemble as tetramers. The available crystal structures of the LBDs are very informative, but they can only provide a static view of the most stable conformational state of the system. We have designed a joint computational and experimental study to extend our knowledge of the atomic and molecular factors responsible for iGluR regulation. We will (1) characterize the process of ligand-binding for a set of ligands to the AMPA, kainate, and NMDA receptor LBDs using free energy computations and experimental measurements, (2) characterize LBD-LBD dimer rearrangements that underlie desensitization for the AMPA, kainate, and NMDA receptors using free energy computations, (3) measure solution X-ray scattering from LBD monomers, tethered dimers, and crosslinked tetramers to compare with the predicted conformational populations, and (4) try to crystallize crosslink-stabilized LBD tetramers and a stabilized LBD-pore assembly.
PUBLIC HEALTH RELEVANCE: We propose a research project to understand the atomic and molecular factors that regulate "neuroreceptor" proteins called glutamate receptors. These proteins have key roles in neurodegenerative and psychiatric diseases. The research will help better understand the action of drugs targeting glutamate receptors.
描述(申请者提供):配体门控离子通道介导突触的信息传递。神经递质分子与这些通道的配体结合域(lbd)结合,驱动跨膜孔的打开,允许阳离子流过细胞膜,触发突触后神经元神经冲动的产生。激动剂结合的位点通常远离跨膜孔,因此通道的激活必须通过结合位点的构象变化与通道门的相应变化的变构耦合来介导。嗜离子性谷氨酸受体离子通道(iGluRs)介导脑和脊髓中绝大多数突触的兴奋性反应。越来越多的证据表明,iGluRs在多种神经退行性疾病和精神疾病中起着关键作用,这使它们成为治疗干预的重要目标。iGluRs被分为四个主要家族,AMPA, kainate, NMDA和delta受体。这些受体聚集成四聚体。lbd的可用晶体结构提供了很多信息,但它们只能提供系统最稳定构象状态的静态视图。我们设计了一项联合计算和实验研究,以扩展我们对iGluR调控的原子和分子因素的了解。我们将(1)使用自由能计算和实验测量表征一组配体与AMPA、kainate和NMDA受体LBD的配体结合过程;(2)使用自由能计算表征LBD-LBD二聚体重排,这是AMPA、kainate和NMDA受体脱敏的基础;(3)测量LBD单体、系链二聚体和交联四聚体的溶液x射线散射,以与预测的构象种群进行比较。(4)尝试结晶交联稳定的LBD四聚体和稳定的LBD孔组合。
项目成果
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专著数量(0)
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会议论文数量(0)
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