Role of cytokines and APOL-1 in the pathogenesis of childhood HIV associated nephrology

细胞因子和 APOL-1 在儿童 HIV 相关肾病发病机制中的作用

基本信息

  • 批准号:
    9790493
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-08-01 至 2019-04-02
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

SUMMARY HIV-associated nephropathy (HIVAN) is a renal disease caused by the infection of renal epithelial cells (REc) that is seen more frequently in people of African ancestry who carry two APOL1 risk alleles (APOL1-RA) named G1 or G2. The study of HIVAN provides a unique opportunity to define how contacts between HIV+ inflammatory cells and REc may contribute to establish a kidney HIV-1 reservoir, and to determine how APOL1 interact with HIV-1 to precipitate HIVAN in people of African ancestry. In the first cycle of the grant, we have demonstrated that transmembrane TNF-α (tm-TNF-α) facilitates the infection of podocytes and REc cultured from children with HIVAN, and increases the expression of APOL1 in synergy with HIV-1. We also found that tm-TNF-α and APO1 interact to modulate common pathways involved in endocytosis, HIV-1 trafficking, and degradation in REc. Thus, we hypothesize that tm-TNF-α plays a critical role in the pathogenesis of childhood HIVAN by facilitating the infection of REc through cell-to-cell contacts with mononuclear cells, and by increasing the activity of APOL1-RA in these cells. In HIV+ podocytes, these changes tip their homeostatic balance, impairing key endocytic and autophagic pathways that affect their structure, function, and survival. In turn, these events precipitate HIVAN in children and adults. This hypothesis will be tested in three aims. In aim 1, we will determine how tm-TNF-α modulates the transfer of HIV-1 from mononuclear cells to REc cultured from HIV+ children, and elucidate the mechanisms involved. In aim 2 we will define how tm-TNF−α and APOL1-RA interact in vivo to modulate relevant endocytic and autophagy pathways that are essential for the normal function of Drosophila nephrocytes (the fly equivalent of human podocytes) and for the traffic of HIV-1 particles in podocytes. In aim 3, we will determine how APOL1-RA modulate the infection of podocytes cultured from HIV+ children, and define the risk of children carrying two APOL1 RA to develop HIVAN. In summary, these experiments will elucidate how REc are infected with HIV-1, and interact with renal infiltrating inflammatory cells and the APOL1-RA to establish a renal HIV-reservoir and induce chronic kidney diseases.
总结 HIV相关性肾病(HIVAN)是由肾上皮细胞(REc)感染引起的肾脏疾病 这在携带两个APOL 1风险等位基因(APOL 1-RA)的非洲血统的人中更常见 命名为G1或G2。HIVAN的研究提供了一个独特的机会,以确定艾滋病毒+之间的接触如何 炎症细胞和REc可能有助于建立肾脏HIV-1储库,并确定APOL 1 与HIV-1相互作用,促使非洲血统的人感染HIV。在第一轮拨款中,我们 证明跨膜TNF-α(tm-TNF-α)促进足细胞和培养的REc的感染, 从患有HIV-1的儿童,并增加与HIV-1协同作用的APOL 1的表达。我们还发现 tm-TNF-α和APO 1相互作用,调节内吞作用、HIV-1运输和 因此,我们假设tm-TNF-α在儿童期的发病机制中起着关键作用, 通过与单核细胞的细胞间接触促进REC的感染, 增加这些细胞中APOL 1-RA的活性。在HIV阳性足细胞中,这些变化使它们的稳态 平衡,损害影响其结构、功能和存活的关键内吞和自噬途径。在 反过来,这些事件在儿童和成人中加速了HIVAN。这一假设将在三个目标进行检验。在 目的1,我们将确定tm-TNF-α如何调节HIV-1从单核细胞转移到REc 从HIV+儿童培养,并阐明所涉及的机制。在目标2中,我们将定义tm-TNF−α 和APOL 1-RA在体内相互作用,调节相关的内吞和自噬途径, 果蝇肾细胞(相当于人类足细胞的果蝇)的正常功能和 足细胞中的HIV-1颗粒。在目的3中,我们将确定APOL 1-RA如何调节足细胞的感染 从HIV+儿童中培养,并确定携带两个APOL 1 RA的儿童发展为HIVAN的风险。在 总之,这些实验将阐明REC如何感染HIV-1,并与肾浸润相互作用, 炎性细胞和APOL 1-RA之间的相互作用,从而建立肾脏HIV储库并诱导慢性肾脏疾病。

项目成果

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