Defining the role of mutational burden in sustaining normal homeostasis during aging

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary    My lab is interested in the mechanisms that maintain tissue homeostasis, which is critical for proper organ  function throughout our lifetimes. Mutations are thought to disrupt cell behaviors and homeostasis, and thus lead  to disease. However, recent work demonstrated that aged but phenotypically normal tissues, including skin blood  and  intestine,  are  a  mosaic  of  distinct  wild-­type  and  mutant  clones.  Strikingly,  20-­30%  of  cells  bear  cancer-­ associated  mutations.  Intriguingly,  we  and  others  have  shown  that  cells  containing  just  one  of  these  cancer-­ associated mutations outcompete neighboring wild-­type cells in the skin. The mechanisms that tolerate but also  restrict multiple mutant clones within in aged tissues are not known.  We hypothesize that the accumulation of diverse mutant clones promotes healthy aging, as long as their  clonal  outgrowths  are  confined,  and  homeostasis  is  maintained.  Mutations  have  long  been  equated  with  the  emergence of pathology and therefore as deleterious alterations that must be eradicated. The high frequency of  mutant cells within our normal, aged tissues would imply a continuous and energetically consuming investment  to counter their putative negative consequence. Alternatively, mutant cells, particularly those carrying mutations  that enhance  proliferation/growth,  might  support  or  even help  tissues  maintain homeostasis  during aging.  Our  unconventional  hypothesis  predicts  that  tissues  benefit  from  the  increased  growth  introduced  by  low-­ level genetic  heterogeneity.  We  propose  that  a  balance  is  achieved  by  activation  of  a  mechanism  that  suppresses  aberrant  expansion  but  tolerates and  positively  utilizes mutant  subpopulations. In  this  scenario,  disease arises only after a threshold for tolerance is exceeded, either due to loss of the protective mechanisms  or due to an excessive mutational burden.  In this Pioneer proposal, we will combine our unique ability to capture behaviors in an intact mammal, to  now define the molecular and metabolic consequences of mutations and aging. Understanding how cells evolve  their gene expression and metabolic activities in the presence of accumulating mutations and as tissues age will provide fundamental insights into how organs adapt and remain functional throughout our lifetime.  Completion     of the proposed work will reveal the mechanisms aging skin uses to constrain mutant subpopulations and how  acquired mutations in turn impact the aging of skin. These findings could transform our strategies to treat cancer,  which  are  currently  aimed  at  eliminating  all  mutant  cells  –  which  we  predict  would  have  unintended,  adverse  outcomes.  The proposed  work  will  shed  light  not only  on tissue homeostasis  but  also on  the problem  of aging,  which is the major risk factor for nearly every chronic disease.