Defining the role of mutational burden in sustaining normal homeostasis during aging

定义突变负担在衰老过程中维持正常稳态的作用

• 批准号: 10001421
• 负责人: Valentina Greco
• 金额: $ 117.25万
• 依托单位: YALE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-09-01 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10001421
• 关键词: Age; Aging; Behavior; Biological; Blood; Cells; Chronic Disease; Consumption; Disease; Equilibrium; Frequencies; Gene Expression; Genetic Heterogeneity; Growth; Homeostasis; Intestines; Investments; Lead; Light; Link; Malignant Neoplasms; Mammals; Metabolic; Molecular; Mosaicism; Mutation; Normal tissue morphology; Organ; Pathology; Phenotype; Research; Risk Factors; Role; Skin; Skin Aging; Tissues; Ursidae Family; Work; adverse outcome; aged; cell behavior; cell type; healthy aging; innovation; insight; interest; mutant

Project Summary    My lab is interested in the mechanisms that maintain tissue homeostasis, which is critical for proper organ  function throughout our lifetimes. Mutations are thought to disrupt cell behaviors and homeostasis, and thus lead  to disease. However, recent work demonstrated that aged but phenotypically normal tissues, including skin blood  and  intestine,  are  a  mosaic  of  distinct  wild-­type  and  mutant  clones.  Strikingly,  20-­30%  of  cells  bear  cancer-­ associated  mutations.  Intriguingly,  we  and  others  have  shown  that  cells  containing  just  one  of  these  cancer-­ associated mutations outcompete neighboring wild-­type cells in the skin. The mechanisms that tolerate but also  restrict multiple mutant clones within in aged tissues are not known.  We hypothesize that the accumulation of diverse mutant clones promotes healthy aging, as long as their  clonal  outgrowths  are  confined,  and  homeostasis  is  maintained.  Mutations  have  long  been  equated  with  the  emergence of pathology and therefore as deleterious alterations that must be eradicated. The high frequency of  mutant cells within our normal, aged tissues would imply a continuous and energetically consuming investment  to counter their putative negative consequence. Alternatively, mutant cells, particularly those carrying mutations  that enhance  proliferation/growth,  might  support  or  even help  tissues  maintain homeostasis  during aging.  Our  unconventional  hypothesis  predicts  that  tissues  benefit  from  the  increased  growth  introduced  by  low-­ level genetic  heterogeneity.  We  propose  that  a  balance  is  achieved  by  activation  of  a  mechanism  that  suppresses  aberrant  expansion  but  tolerates and  positively  utilizes mutant  subpopulations. In  this  scenario,  disease arises only after a threshold for tolerance is exceeded, either due to loss of the protective mechanisms  or due to an excessive mutational burden.  In this Pioneer proposal, we will combine our unique ability to capture behaviors in an intact mammal, to  now define the molecular and metabolic consequences of mutations and aging. Understanding how cells evolve  their gene expression and metabolic activities in the presence of accumulating mutations and as tissues age will provide fundamental insights into how organs adapt and remain functional throughout our lifetime.  Completion     of the proposed work will reveal the mechanisms aging skin uses to constrain mutant subpopulations and how  acquired mutations in turn impact the aging of skin. These findings could transform our strategies to treat cancer,  which  are  currently  aimed  at  eliminating  all  mutant  cells  –  which  we  predict  would  have  unintended,  adverse  outcomes.  The proposed  work  will  shed  light  not only  on tissue homeostasis  but  also on  the problem  of aging,  which is the major risk factor for nearly every chronic disease.

项目摘要   我的实验室对维持组织稳态的机制感兴趣，这对正常的器官至关重要。 突变被认为会破坏细胞的行为和体内平衡，从而导致 然而，最近的研究表明，老化但表型正常的组织，包括皮肤血液， 和肠，是一个不同的野生型和突变型克隆的马赛克。引人注目的是，20- 30%的细胞携带癌细胞， 有趣的是，我们和其他人已经证明，仅含有这些癌基因之一的细胞， 相关突变在皮肤中胜过邻近的野生型细胞。耐受但也 在老化组织中限制多个突变克隆是未知的。 我们假设，不同突变克隆的积累促进健康衰老，只要它们的 克隆的生长受到限制，并保持体内平衡。长期以来，突变一直被等同于 出现的病理，因此作为有害的改变，必须根除。 在我们正常老化的组织中的突变细胞意味着持续的、消耗能量的投资 以抵消其假定的负面后果。或者，突变细胞，特别是那些携带突变的细胞， 增强增殖/生长，可能支持甚至帮助组织在衰老过程中保持体内平衡。 一个非传统的假说预测，组织受益于低生育率引起的生长增加， 水平的遗传异质性。我们认为，平衡是通过激活一种机制来实现的， 抑制异常扩增但耐受并积极利用突变亚群。在这种情况下， 只有在超过耐受阈值后，疾病才会发生，这是由于保护机制的丧失， 或者由于过度的突变负担。 在这项先锋计划中，我们将联合收割机结合我们捕捉完整哺乳动物行为的独特能力， 现在定义突变和衰老的分子和代谢后果。了解细胞如何进化 它们的基因表达和代谢活动在累积突变的存在下，随着组织的老化， 提供了关于器官如何在我们的一生中适应和保持功能的基本见解。 完成     这项研究将揭示衰老皮肤用于限制突变亚群的机制，以及如何 获得性突变反过来会影响皮肤的老化。这些发现可能会改变我们治疗癌症的策略， 目前的目标是消除所有突变细胞-我们预测这将产生意想不到的，不利的， 结果。拟议的工作不仅将阐明组织稳态，而且还将阐明衰老问题， 这是几乎所有慢性病的主要危险因素。