Osteogenic Niche Biology in Progression and Endocrine Resistance of Bone Metastases

项目摘要：报告 抗类固醇激素治疗是癌症、乳腺癌和前列腺癌的标准护理和治疗方案。 癌症的转移主要与骨骼有关。雌激素和雄激素也是正常骨骼的关键调节因子。 无论是男性还是女性，其主要的成骨细胞--利基细胞的生长、动态平衡、维持和维持都是癌症。 肿瘤转移导致小梁骨中最早的成骨/造血细胞分化为骨小梁，从而导致早期骨质疏松症。 前列腺癌和乳腺癌的定植过程可能也涉及类似的成骨细胞依赖的免疫机制。 成骨细胞中的成骨祖细胞和成骨细胞在成骨的利基市场中主要受ERα和AR的调节。 男性和女性。这些激素受体的缺陷往往会转化为严重的病理性骨骼疾病。因此，任何疾病都不会发生。 针对前列腺癌、乳腺癌和乳腺癌的抗类固醇药物治疗也将不可避免地影响患者的健康。 微环境，即最主要的成骨细胞和利基细胞。然而，对于它如何抗肿瘤仍然缺乏足够的理解。 类固醇疗法可能会影响成骨细胞和利基细胞的生物学行为，以及这一过程如何影响癌症的进展和预后。 进化归因于治疗药物的耐药性。张教授和罗利教授的实验室都开发出了一种新颖的3D技术。 成骨和异型有机体细胞模型解决了人类乳腺癌和前列腺癌细胞之间的相互作用。 分别与人和成骨细胞移植。此外，一种新颖的髂内动脉注射技术和小鼠颅骨移植。 生命中的神经成像模型已经允许在小梁中与主要的成骨细胞和利基细胞进行直接的生物相互作用的最新研究。 体内的骨修复。初步的研究数据表明，抗类固醇激素治疗可能不会导致新的成骨细胞的修复和表型改变。 利基市场认为，它可能会促进癌症的进展和治疗上的耐药性。因此，它是我们的最新假说之一。 类固醇激素治疗会影响更多的动态平衡-修复表型的成骨和利基类型，这是一种促进癌症的表型。 为了解决这个问题，我们提出了两个具体的治疗目标。一个具体的治疗目标：1.解决骨、成骨和小生境癌症。 通过使用一种新型的3D成骨有机化合物，在不同的类固醇药物和抗类固醇药物的作用条件下，相互作用。 方法。这一目标将解决ERα、ERβ、和ARα在调节雌激素方面的相对重要性。 雄激素、激素和抗类固醇激素的作用在探讨一种高度反应性和成骨的利基的发生机制，以及它是如何影响乳房和乳房的。 前列腺癌和生物学，以及它是如何改变抗类固醇和治疗效果的。具体的目标是2。需要解决的问题。 抗类固醇激素(雌激素和雄激素)和生物学的作用机制在促进成骨的利基环境中发挥作用，以及这种影响是如何影响的。 克隆人乳腺癌和前列腺癌在体内的启动和进展过程。使用的是转基因小鼠。 新型的肿瘤移植方法和尖端的活体显微技术，我们将继续研究这些技术。 抗类固醇药物治疗对体内成骨细胞和利基细胞的影响，以及它如何导致内分泌耐药。 总体而言，这项多PI生物提案的目标是确定其影响的成骨细胞、利基生物和生物学的共同作用机制。 乳腺癌和前列腺癌在抗类固醇药物治疗过程中的转移性进展。这些途径可能会导致癌症的发生。 代表了新的治疗方法的目标。

Project Summary:  Anti-­steroid therapy is standard of care therapy for both ER+ breast cancer and for prostate cancer. Both  cancers metastasize predominantly to bone. Estrogens and androgens are also key mediators of normal bone  growth, homeostasis, and maintenance of the osteogenic niche in both females and males. Both cancers  metastasize to the osteogenic/hematopoietic niche in trabecular bone. Accordingly, the early stage bone  colonization of prostate and ER+ breast cancer may involve similar osteogenic cell-­dependent mechanisms.  The osteoprogenitor and osteoblasts in the osteogenic niche are regulated primarily by ERα and AR actions in  both genders.  Deficiencies these receptors often translate into severe pathological bone conditions. Thus, any  anti-­steroid therapies targeting prostate and ER+ breast cancers will also inevitably affect the  microenvironment, i.e., the osteogenic niche cells. However, there is a lack of understanding of how anti-­ steroid therapies affect the biology of osteogenic niche cells, and how this affects cancer progression and  evolution to therapeutic resistance. The Zhang and Rowley laboratories have both developed novel 3D  osteogenic heterotypical organoid models that addresses human breast and prostate cancer cells interaction  with human osteogenic cells respectively. Moreover, novel intra-­iliac artery injection and mouse calvaria  intravital imaging models have permitted the study of direct interactions with the osteogenic niche in trabecular  bone in vivo.  Preliminary data suggests anti-­steroid therapy may result in a repair phenotype in the osteogenic  niche that may promote cancer progression and therapeutic resistance. Hence, it is our hypothesis that anti-­ steroid therapy affects the osteogenic niche to a more homeostasis-­repair phenotype that is cancer-­promoting.  To address this, we propose two Specific Aims.  Specific Aim 1. To address bone osteogenic niche -­ cancer  interactions in differential steroid and anti-­steroid action conditions using novel 3D osteogenic organoid  approaches. This Aim will address the relative importance of ERα, ERβ, and AR in mediating estrogen,  androgen, and anti-­steroid actions in the genesis of a reactive osteogenic niche, how it affects breast and  prostate cancer biology, and how it alters anti-­steroid therapeutic efficacies. Specific Aim 2. To address  mechanisms of anti-­steroid (estrogen and androgen) biology in the osteogenic niche and how this affects  colony initiation and progression of breast and prostate cancer in vivo. Using genetically engineered mouse  models, novel tumor transplantation approaches and cutting-­edge intravital microscopy, we will examine the  impact of anti-­steroid treatments on the osteogenic niche in vivo and how it leads to endocrine resistance. The  overall goal of this multi-­PI proposal is to identify common mechanisms of osteogenic niche biology that affects  the evolution of breast and prostate metastatic progression during anti-­steroid therapy. These pathways may  represent targets for novel therapeutic approaches.