Synergistic effects of silica exposure, virus infection and genetic predisposition in systemic autoimmunity

项目总结： -- 系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的系统性红斑狼疮和自身免疫性疾病。 免疫系统过度激活，自身抗体的产生，以及多器官炎症的发生。 易感性是疾病表达的关键因素，尤其是同卵双胞胎的低符合率(&lt；40%)。 这表明了更多危险因素的基本贡献，这些因素主要是通过环境污染暴露来提供的。 事实上，一项重要的流行病学证据表明，系统性红斑狼疮和其他系统性自身免疫性疾病与癌症有关。 晶状二氧化硅可能会导致暴露，但也可能导致某些病毒感染。正在考虑先天免疫的关键作用。 在全身和自身免疫中，激活是可能的，因此我们假设，二氧化硅可以吸入，导致病毒感染，影响和遗传。 易感因素可以通过激活不同的先天免疫刺激通路来协同作用，这些通路共同导致癌症。 更有效地打破对自身免疫的耐受性，更早地发现疾病的发病，发现更严重的自身免疫性疾病表现。 支持这一假说，如果我们可以提供更多的初步证据，证明硅胶和病毒的暴露更有效。 联合给药时比给药时更能诱发狼疮小鼠模型的自身免疫性疾病表现。 个别。在这里，我们将继续利用这一试验性的金融体系来重新定义其相互作用的机制基础。 在病毒感染和二氧化硅之间，包括二氧化硅暴露和病毒感染的临时要求。 先天炎症途径的主要作用是由硅胶和病毒诱导的，它们的作用和作用是不同的。 这些因素在打破免疫耐受方面起到了作用。

Project Summary    Systemic lupus erythematosus (SLE), the prototypic systemic autoimmune disease, is characterized by  immune system hyperactivation, autoantibody production, and multiorgan inflammation. Although genetic  predisposition is critical for disease expression, the low concordance rate in monozygotic twins (<40%)  suggests the essential contribution of additional factors, mostly provided through environmental exposures.  Indeed, significant epidemiological evidence has linked SLE and other systemic autoimmune disease to  crystalline silica exposure but also to certain viral infections. Considering the critical role of innate immune  activation in systemic autoimmunity, we hypothesized that silica inhalation, virus infection, and genetic  predisposing factors synergize by activating distinct innate immunostimulatory pathways, that together lead to  more efficient break of tolerance, earlier disease onset, and more severe autoimmune manifestations. In  support of this hypothesis, we provide preliminary evidence that silica and virus exposures more effectively  induce autoimmune manifestations in mouse models of lupus when given in combination than when given  individually. Here we will use this experimental system to define the mechanistic basis of the interplay  between virus infection and silica, including the temporal requirements of silica exposure and virus infection,  the contribution of innate inflammatory pathways differentially induced by silica and virus, and roles of these  factors in breaking immunological tolerance.