Synergistic effects of silica exposure, virus infection and genetic predisposition in systemic autoimmunity

项目摘要 系统性红斑狼疮（SLE）是典型的系统性自身免疫性疾病，其特征在于： 免疫系统过度激活、自身抗体产生和多器官炎症。虽然遗传 易感性是疾病表达的关键，单卵双胞胎的低一致率（<40%） 表明其他因素的重要贡献，主要是通过环境暴露提供的。 事实上，重要的流行病学证据已经将SLE和其他系统性自身免疫性疾病与 结晶二氧化硅的暴露，以及某些病毒感染。考虑到先天免疫的关键作用， 我们假设二氧化硅吸入、病毒感染和遗传性自身免疫激活， 诱发因素通过激活不同的先天免疫刺激途径协同作用，共同导致 更有效的耐受性破坏、更早的疾病发作和更严重的自身免疫表现。在 支持这一假设，我们提供了初步的证据，二氧化硅和病毒暴露更有效地 在狼疮小鼠模型中诱导自身免疫表现 单独地在这里，我们将使用这个实验系统来定义相互作用的机械基础 病毒感染和二氧化硅之间的关系，包括二氧化硅暴露和病毒感染的时间要求， 二氧化硅和病毒不同诱导的先天性炎症途径的贡献，以及它们的作用 破坏免疫耐受的因素。

Project Summary    Systemic lupus erythematosus (SLE), the prototypic systemic autoimmune disease, is characterized by  immune system hyperactivation, autoantibody production, and multiorgan inflammation. Although genetic  predisposition is critical for disease expression, the low concordance rate in monozygotic twins (<40%)  suggests the essential contribution of additional factors, mostly provided through environmental exposures.  Indeed, significant epidemiological evidence has linked SLE and other systemic autoimmune disease to  crystalline silica exposure but also to certain viral infections. Considering the critical role of innate immune  activation in systemic autoimmunity, we hypothesized that silica inhalation, virus infection, and genetic  predisposing factors synergize by activating distinct innate immunostimulatory pathways, that together lead to  more efficient break of tolerance, earlier disease onset, and more severe autoimmune manifestations. In  support of this hypothesis, we provide preliminary evidence that silica and virus exposures more effectively  induce autoimmune manifestations in mouse models of lupus when given in combination than when given  individually. Here we will use this experimental system to define the mechanistic basis of the interplay  between virus infection and silica, including the temporal requirements of silica exposure and virus infection,  the contribution of innate inflammatory pathways differentially induced by silica and virus, and roles of these  factors in breaking immunological tolerance.