Regulation of exercise physiology by mammalian cryptochromes

点击翻译按钮获取中文摘要

7. Project Summary/Abstract  Our previous studies identified the circadian clock component cryptochromes (CRY1 and CRY2)  as nutrient responsive transcriptional regulators by virtue of their susceptibility to  phosphorylation by AMP-­activated protein kinase (AMPK). We have also described a function of  CRY1 and CRY2 as diurnally active repressors of the glucocorticoid receptor, a prototypical  member of a large family of transcriptional regulators known as nuclear hormone receptors  (NRs). NRs are broadly important in modulating metabolic physiology and one member of this  family, the so-­called peroxisome proliferator activated receptor delta (PPARδ) has been  established as a critical driver of exercise capacity. We describe in our preliminary data here  that CRY1 and CRY2 can repress PPARδ and genetic deletion of Cry1 and Cry2 ubiquitously  and throughout development results in enhanced sprint exercise capacity. In the course of our  studies, we have generated unique tools and expertise that enable us to use biochemical,  genetic, molecular and physiological approaches to further elucidate the roles of CRY1 and  CRY2 in the regulation of PPARδ and of exercise physiology in the following specific aims: 1)  Does skeletal muscle drive enhanced exercise capacity in Cry1/2-­deficient mice? 2) How does  AMPK-­mediated CRY1 phosphorylation impact exercise? and 3) What is the impact of Cry1/2  deletion or mutation on skeletal muscle cellular metabolism? Advancing our functional  understanding of these interactions may highlight new therapeutic and regulatory strategies for  preventing and/or treating disease.