Regulation of exercise physiology by mammalian cryptochromes

7.项目总结/摘要 我们以前的研究确定了生物钟成分隐花色素（Cryptochromes）（CYP 11和CYP 12） 作为营养响应性转录调节因子， 通过AMP-β活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化。我们还描述了一个函数， 作为糖皮质激素受体的日常活性阻遏物， 核激素受体转录调节因子大家族的成员 （NRs）。NR在调节代谢生理学中广泛重要，并且这一调节的一个成员是NR。 过氧化物酶体增殖物激活受体δ（peroxisome proliferator activated receptor delta，PPARδ）是一个重要的过氧化物酶体增殖物激活受体， 被确立为运动能力的关键驱动力。我们在这里描述我们的初步数据 结果表明，Cry 1和Cry 2普遍抑制PPARδ和Cry 1、Cry 2基因的缺失， 并在整个发展过程中提高短跑运动能力。在我们的 研究，我们已经产生了独特的工具和专业知识，使我们能够使用生物化学， 遗传、分子和生理学方法，以进一步阐明BMP 1和 在以下特定目的中，PPAR 2在调节PPARδ和运动生理学中的作用：1） 骨骼肌驱动Cry 1/2缺陷小鼠运动能力增强吗？2)如何 AMPK介导的AMP 1磷酸化对运动的影响？和3）Cry 1/2的影响 骨骼肌细胞代谢的缺失或突变？推进我们的职能 了解这些相互作用可能会突出新的治疗和调节策略， 预防和/或治疗疾病。

7. Project Summary/Abstract  Our previous studies identified the circadian clock component cryptochromes (CRY1 and CRY2)  as nutrient responsive transcriptional regulators by virtue of their susceptibility to  phosphorylation by AMP-­activated protein kinase (AMPK). We have also described a function of  CRY1 and CRY2 as diurnally active repressors of the glucocorticoid receptor, a prototypical  member of a large family of transcriptional regulators known as nuclear hormone receptors  (NRs). NRs are broadly important in modulating metabolic physiology and one member of this  family, the so-­called peroxisome proliferator activated receptor delta (PPARδ) has been  established as a critical driver of exercise capacity. We describe in our preliminary data here  that CRY1 and CRY2 can repress PPARδ and genetic deletion of Cry1 and Cry2 ubiquitously  and throughout development results in enhanced sprint exercise capacity. In the course of our  studies, we have generated unique tools and expertise that enable us to use biochemical,  genetic, molecular and physiological approaches to further elucidate the roles of CRY1 and  CRY2 in the regulation of PPARδ and of exercise physiology in the following specific aims: 1)  Does skeletal muscle drive enhanced exercise capacity in Cry1/2-­deficient mice? 2) How does  AMPK-­mediated CRY1 phosphorylation impact exercise? and 3) What is the impact of Cry1/2  deletion or mutation on skeletal muscle cellular metabolism? Advancing our functional  understanding of these interactions may highlight new therapeutic and regulatory strategies for  preventing and/or treating disease.