Antimicrobial Synergy for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae

项目总结/摘要 该项目的目的是研究抗菌剂组合的协同作用 抗碳青霉烯耐药肠杆菌科（CRE）。 首席调查员西娅医生 最近完成了儿科传染病和医学研究生奖学金的Brennan-Krohn克罗恩博士说， 现为哈佛医学院讲师， 贝斯以色列女执事医疗中心。她对改进检测方法感兴趣， 抗菌协同作用的表征，以指导感染 高抗性病原体 她的职业目标是成为一名领先的调查员， 开发、实施和解释抗菌协同作用检测试验。 在获奖期间，她将获得药理学硕士学位，并将继续 临床和转化研究课程。拟议的研究将在 詹姆斯·柯比，医学博士，D（ABMM），一个美国国立卫生研究院资助的研究人员在贝丝以色列的指导 女执事医疗中心，其实验室研究的主题高度相关的建议 项目，包括开发新的抗菌药物敏感性测试方法和 CRE新疗法研究。Brennan-克罗恩博士将在颁奖期间获得支持 由一个咨询委员会，包括世界知名专家乔治埃利奥普洛斯博士， 关于抗菌协同作用。在拟议的项目中，布伦南博士-科恩克罗恩将首先测试抗菌 针对临床CRE分离株的综合集合的组合，以建立 活性的组合谱。 对于项目的这一部分，她将使用自动化的 棋盘阵列微量稀释法，使用HP D300喷墨打印机-基于PC 分配系统她下一步将开发一种新的荧光时间-杀灭协同测定法， 研究协同组合的杀菌动力学。最后，她将调查 使用最有效组合的体内功效和PK/PD参数 CRE感染的免疫受损小鼠模型。最后，加强对 协同作用以及在拟议研究期间开发和验证的技术， 预计将为联合抗生素治疗的前瞻性临床试验的设计提供信息， 建立简单、快速的协同测试平台，首次提供协同数据 可以在临床上可操作的时间范围内用于指导患者护理。

Project Summary/Abstract    The proposed project is an investigation of the synergistic activity of antimicrobial combinations  against  carbapenem-­resistant  Enterobacteriaceae  (CRE).  The  principal  investigator,  Dr.  Thea  Brennan-­Krohn,  recently  completed  fellowships  in  Pediatric  Infectious  Diseases  and  in  Medical  Microbiology  and  is  now  an  Instructor  at  Harvard  Medical  School  and  a  post-­doctoral  fellow  at  Beth Israel Deaconess Medical Center. She is interested in improving methods for detection and  characterization of antimicrobial synergy in order to guide the treatment of patients infected with  highly  resistant  pathogens.  Her  career  goal  is  to  become  a  leading  investigator  in  the  development,  implementation  and  interpretation  of  tests  for  detection  of  antimicrobial  synergy.  During  the  award  period,  she  will  obtain  a  Master  of  Science  in  Pharmacology  and  will  pursue  coursework in clinical and translational research. The proposed research will be carried out under  the  mentorship  of  James  Kirby,  MD,  D(ABMM),  an  NIH-­funded  investigator  at  Beth  Israel  Deaconess Medical Center whose laboratory investigates topics highly relevant to the proposed  project,  including  the  development  of  novel  antimicrobial  susceptibility  testing  methods  and  the  investigation of new therapeutics for CRE. Dr. Brennan-­Krohn will be supported during the award  period by an advisory committee that includes Dr. George Eliopoulos, a world-­renowned expert  on antimicrobial synergy. In the proposed project, Dr. Brennan-­Krohn will initially test antimicrobial  combinations  against  a  comprehensive  collection  of  clinical  CRE  isolates  in  order  to  establish  combinatorial  spectra  of  activity.  For  this  part  of  the  project,  she  will  use  an  automated  checkerboard  array  microdilution  method  that  makes  use  of  the  HP  D300  inkjet  printer-­based  dispensing system. She will next develop a novel, fluorescent time-­kill synergy assay in order to  investigate the bactericidal kinetics of synergistic combinations. Finally, she will investigate the in  vivo  efficacy  and  PK/PD  parameters  of  the  most  effective  combinations  using  an  immunocompromised mouse model of CRE infection. Ultimately, the enhanced understanding of  synergy  as  well  as  the  technology  developed  and  validated  during  the  proposed  study  are  expected to inform the design of prospective clinical trials of combination antibiotic therapy and  to establish simple, rapid synergy testing platforms that will for the first time provide synergy data  that can be used in a clinically actionable timeframe to guide patient care.