5HT modulation of arousal and chemoreflex responses in intact and SCI mice.

5HT 对完整小鼠和 SCI 小鼠的唤醒和化学反射反应的调节。

• 批准号: 10084228
• 负责人: Jason H. Mateika
• 金额: --
• 依托单位: JOHN D DINGELL VA MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-01-01 至 2022-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10084228
• 关键词: Air; Animals; Apnea; Area; Arousal; Body mass index; Brain Stem; Breathing; Carbon Dioxide; Cardiovascular system; Cell Nucleus; Cognitive; Coupled; Dorsal; Electroencephalogram; Electromyography; Event; Frequencies; General Population; Genetic; Health; Hour; Human; Hypercapnia; Hypercapnic respiratory failure; Hypoxia; Implant; Incidence; Individual; Investigation; Knock-out; Light; Link; Measures; Metabolic; Modification; Monitor; Motor; Motor Neurons; Mus; Muscle function; Neuraxis; Neuromodulator; Neurons; Noise; Nonpenetrating Wounds; Obstructive Sleep Apnea; Oxygen; Physiological; Property; Recovery; Reporting; Respiratory Diaphragm; Role; Serotonergic System; Serotonin; Services; Severities; Site; Sleep; Sleep Apnea Syndromes; Spinal Cord; Spinal cord injury; Supine Position; TPH2; Telemetry; Testing; Time; Tissues; United States; United States Department of Veterans Affairs; Variant; Veterans; Work; airway muscle; circadian; comorbidity; density; genioglossus muscle; lung volume; mouse model; non rapid eye movement; pressure; receptor; relating to nervous system; respiratory; response; time interval; ventilation

Sleep apnea is associated with autonomic, cardiovascular, metabolic and cognitive co‐morbidities.  The  incidence of sleep apnea in the United States ranges from 2‐4 % in the general population, and is up to 15 times  greater in individuals with spinal cord injury (SCI). Adjustments in the neural modulation of the arousal  threshold (AT), chemoreflex sensitivity to hypoxia and hypercapnia (CS) and upper airway patency are three  critical factors that contribute to exacerbation of sleep apnea. The exact neuromodulators that control these  variables are enigmatic, but one possibility is serotonin (5HT) and its target receptors. Thus, plasticity of 5HT  neurons may account for modifications in the AT, CS, upper airway patency and ultimately breathing stability  in intact and spinal cord injured (SCI) animals.  We will explore the role of 5HT in modulating the critical  factors that exacerbate sleep apnea in intact and SCI mice.  Aim 1 of our proposal will examine the impact of  5HT on the AT and CS to ultimately determine the impact on sleep disordered breathing. Aim 2 will explore  whether modifications in 5HT levels and/or receptor sub‐types following SCI, are coupled to modifications in  the AT and CS leading to hypoventilation, blunting of upper airway muscle function and increases in the  frequency and duration of apnea events. Aim 3 will determine whether modifications in 5HT levels and/or  receptor sub‐types following SCI, are coupled to increases in upper airway collapsibility.  To explore these  relationships unanesthetized, spontaneously breathing intact and SCI tryptophan hydroxylase 2 knockout  (TPH2‐/‐) and wild type (TPH2+/+) mice will be employed. The absence of TPH2 results in the depletion of  central nervous system 5HT, while the raphe neurons remain intact. We will measure ventilatory parameters,  the AT and CS before and after SCI in TPH2+/+ and TPH2‐/‐ mice. Breathing events will be detected during sleep  via electroencephalograms. Apneic events will be uncovered by monitoring ventilation and diaphragmatic  electromyography, while monitoring of genioglossus muscle activity will be used to detect modifications in  upper airway muscle function before and after SCI. Our results will establish if modifications in 5HT  modulation, either via genetic depletion or SCI, leads to alterations in the AT, CS, upper airway muscle  function and ultimately breathing stability.

睡眠呼吸暂停与自主神经、心血管、代谢和认知共病有关。 在美国，睡眠呼吸暂停的发病率范围为一般人群的2 - 4%，最高可达15倍。 在脊髓损伤（SCI）患者中， 阈值（AT）、化学反射对低氧和高碳酸血症的敏感性（CS）和上气道通畅性是三个 睡眠呼吸暂停综合征是导致睡眠呼吸暂停症状加重的关键因素。 变量是神秘的，但一种可能性是5-羟色胺（5-HT）及其靶受体。 神经元可以解释AT、CS、上气道通畅性和最终呼吸稳定性的改变 在完整和脊髓损伤（SCI）动物中，我们将探讨5-HT在调节关键性的 在完整和SCI小鼠中，我们的建议的目的1将研究 5 HT对AT和CS的影响，以最终确定对睡眠呼吸障碍的影响。 无论是SCI后5 HT水平和/或受体亚型的改变， AT和CS导致通气不足，上气道肌肉功能减弱， 目标3将确定是否改变5 HT水平和/或 SCI后的受体亚型与上气道通透性增加相关。 未麻醉、自主呼吸完整和SCI色氨酸羟化酶2敲除的关系 (TPH2将使用野生型（TPH 2 +/-）和野生型（TPH 2 +/+）小鼠。 中枢神经系统5 HT，而中缝神经元保持完整。我们将测量解释参数， TPH 2 +/+和TPH 2-/-小鼠SCI前后的AT和CS。 通过脑电图。呼吸暂停事件将通过监测通气和脑电图来发现。 肌电图，而颏舌肌活动的监测将用于检测修改， 我们的研究结果将确定脊髓损伤前后5-HT的变化， 通过基因耗竭或SCI的调节，导致AT、CS、上气道肌肉 功能和最终的呼吸稳定性。