Mechanisms and treatment of pain-depressed behavior

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PROJECT SUMMARY  Pain management is a major public health problem in the United States. Opioids like morphine are widely used  to treat severe pain, but they possess limitations such as abuse liability and potentially lethal respiratory  depression that have fed into the current opioid public health crisis. The endocannabinoid system, which  includes cannabinoid receptors (CBRs), endogenous cannabinoid (eCB) lipid neurotransmitters, and enzymes  responsible for the synthesis and degradation of eCBs, has emerged as a promising source of targets for  development of candidate non-­opioid analgesics.  In particular, the enzyme monoacylglycerol lipase (MAGL)  breaks down the eCB agonist 2-­arachidonoylglycerol (2-­AG), and MAGL inhibition can increase 2-­AG levels,  increase CBR activation, and potentially inhibit pain-­related activity in neural pathways that mediate different  pain behaviors.  This F31 application proposes research that will evaluate the effectiveness of the MAGL   inhibitor MJN110 to alleviate a battery of pain-­related behavioral and neurochemical endpoints in adult male  and female mice following intraperitoneal administration of dilute lactic acid (IP acid) as an acute, visceral, and  physiologically relevant noxious stimulus.  Aim 1 will determine MJN110 effectiveness to alleviate IP acid-­ induced sensory and affective pain-­related behaviors mediated by spinal and central pain-­processing  pathways.  The effects of MJN110 will be compared to clinically effective positive-­control analgesics (the mu  opioid receptor agonist oxycodone and the cyclooxygenase inhibitor ketoprofen), non-­analgesic negative  controls that nonspecifically depress or stimulate general behavior (the GABA-­A receptor positive allosteric  modulator diazepam and dopamine/norepinephrine transporter inhibitor amphetamine), and the direct CBR  agonist ∆9-­tetrahydrocannabinol (THC).  Aim 2 will determine MJN110 effectiveness to inhibit IP acid-­induced  activation of sensory and affective pain pathways.  Neuronal activation will be assessed with  immunohistochemical and fluorescent in situ hybridization of the proto-­oncogene cFos, and the chemical  phenotype of cFos-­positive neurons will be determined using double-­labeling with antibodies selective for  markers in glutamaterigic vs. GABAergic neurons.  Aim 3 will use high-­performance liquid chromatography-­ mass spectrometry to determine MJN110 effectiveness to modulate pain-­related changes lipidomic profiles of  fatty acids, oxilipins, and N-­acylethanolimines in sensory and affective pain pathways.  Overall, the proposed  research will provide a detailed evaluation of the antinocicpetive effectiveness of MJN110 for acute noxious  stimuli, as well as improve our understanding of the eCB system’s role in acute inflammatory pain signaling  and antinociception through comparative analyses of clinically-­relevant pain-­related behaviors and  neurochemical and lipidomic correlates.