Mechanisms and treatment of pain-depressed behavior

项目总结： 疼痛管理是美国最大的公共卫生问题之一。像吗啡一样的阿片类药物也被广泛使用。 要治疗严重的呼吸系统疼痛，但它们必须具有一些限制，如滥用药物、责任和可能致命的呼吸系统疾病。 抑郁症已经加剧了当前的阿片类药物公共健康危机。 包括大麻素受体(CBRS)、内源性大麻素(ECB)、脂质、神经递质、呼吸和呼吸酶。 负责全球ECB的合成和降解问题，已经成为一个很有前途的全球减排目标的来源。 非阿片类止痛药的候选药物的开发。尤其是单甘油和脂肪酶(MAGL)。 分解欧洲央行受体激动剂2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)，和MAGL的抑制作用也可以增加2-AG的水平。 增加CBR的激活，可能会抑制可能调节不同疼痛的神经传导通路中与疼痛相关的神经活性。 行为之痛。这份关于F31的申请报告提出了一项研究计划，将不会对该计划的实际效果进行评估。 抑制剂MJN110旨在进一步缓解成年和男性患者与疼痛相关的行为障碍和神经化学终点的不良反应。 雌性Wistar小鼠在腹腔注射稀释型乳酸(IP)后，出现急性、内脏、呼吸、呼吸等症状。 生理上相关且有害的刺激措施将无法确定MJN110缓解IP酸中毒的有效性。 诱发的感官刺激和情感刺激的疼痛相关行为是由脊髓刺激和中枢疼痛处理调节的。 MJN110的临床疗效将无法与临床上有效的阳性对照止痛药(MJN110)进行比较。 阿片受体激动剂(羟考酮)和环氧合酶(抑制剂)(酮洛芬)，非止痛药(阴性)。 控制非特异性地抑制或刺激全身行为(GABAA受体)对变构呈阳性反应。 调节剂(安定)和多巴胺/去甲肾上腺素(转运体)(抑制剂(苯丙胺))，控制和控制直接的CBR。 激动剂∆9-四氢大麻酚(THc)。其目标2将无法确定MJN110是否有效，以进一步抑制酸诱导的MIP。 感觉神经和情感神经痛通路的激活度。神经元的激活度将继续通过测试进行评估。 免疫组织化学技术和荧光原位杂交技术检测CFO的主要原癌基因，观察和分析主要化学物质。 CFO阳性的神经元的表型将无法确定，方法是使用抗体双标记技术和选择性检测。 在谷氨酸能神经元和GABA能神经元中发现了标志物。他们将不会使用高效的液体色谱-- 质谱仪将进一步确定MJN110的有效性，以进一步调节疼痛相关疾病的变化和脂质代谢的变化。 脂肪酸类、可可西平、和N-酰基乙醇亚胺存在于感觉和情感疼痛的通路中。总体而言，这项研究提出了这一建议。 研究机构还将为MJN110治疗急性有毒物质的抗伤害药物有效性评估提供更详细的临床评估报告。 刺激措施以及其他措施将提高我们对欧洲央行金融系统在急性炎症性疼痛信号中的重要作用的理解。 通过对临床上与疼痛相关的行为和行为的比较分析，获得了抗伤害作用。 神经化学成分和脂肪组学成分相关。

PROJECT SUMMARY  Pain management is a major public health problem in the United States. Opioids like morphine are widely used  to treat severe pain, but they possess limitations such as abuse liability and potentially lethal respiratory  depression that have fed into the current opioid public health crisis. The endocannabinoid system, which  includes cannabinoid receptors (CBRs), endogenous cannabinoid (eCB) lipid neurotransmitters, and enzymes  responsible for the synthesis and degradation of eCBs, has emerged as a promising source of targets for  development of candidate non-­opioid analgesics.  In particular, the enzyme monoacylglycerol lipase (MAGL)  breaks down the eCB agonist 2-­arachidonoylglycerol (2-­AG), and MAGL inhibition can increase 2-­AG levels,  increase CBR activation, and potentially inhibit pain-­related activity in neural pathways that mediate different  pain behaviors.  This F31 application proposes research that will evaluate the effectiveness of the MAGL   inhibitor MJN110 to alleviate a battery of pain-­related behavioral and neurochemical endpoints in adult male  and female mice following intraperitoneal administration of dilute lactic acid (IP acid) as an acute, visceral, and  physiologically relevant noxious stimulus.  Aim 1 will determine MJN110 effectiveness to alleviate IP acid-­ induced sensory and affective pain-­related behaviors mediated by spinal and central pain-­processing  pathways.  The effects of MJN110 will be compared to clinically effective positive-­control analgesics (the mu  opioid receptor agonist oxycodone and the cyclooxygenase inhibitor ketoprofen), non-­analgesic negative  controls that nonspecifically depress or stimulate general behavior (the GABA-­A receptor positive allosteric  modulator diazepam and dopamine/norepinephrine transporter inhibitor amphetamine), and the direct CBR  agonist ∆9-­tetrahydrocannabinol (THC).  Aim 2 will determine MJN110 effectiveness to inhibit IP acid-­induced  activation of sensory and affective pain pathways.  Neuronal activation will be assessed with  immunohistochemical and fluorescent in situ hybridization of the proto-­oncogene cFos, and the chemical  phenotype of cFos-­positive neurons will be determined using double-­labeling with antibodies selective for  markers in glutamaterigic vs. GABAergic neurons.  Aim 3 will use high-­performance liquid chromatography-­ mass spectrometry to determine MJN110 effectiveness to modulate pain-­related changes lipidomic profiles of  fatty acids, oxilipins, and N-­acylethanolimines in sensory and affective pain pathways.  Overall, the proposed  research will provide a detailed evaluation of the antinocicpetive effectiveness of MJN110 for acute noxious  stimuli, as well as improve our understanding of the eCB system’s role in acute inflammatory pain signaling  and antinociception through comparative analyses of clinically-­relevant pain-­related behaviors and  neurochemical and lipidomic correlates.