CAR T-Cell Therapy Targeting the Membrane-Proximal C2-Set Domain of CD33 for Treatment of Acute Myeloid Leukemia and Other CD33-Expressing Hematopoietic Neoplasms
靶向 CD33 近膜 C2 组结构域的 CAR T 细胞疗法用于治疗急性髓系白血病和其他表达 CD33 的造血肿瘤
基本信息
- 批准号:10603015
- 负责人:
- 金额:$ 8.95万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2019
- 资助国家:美国
- 起止时间:2019-12-10 至 2023-11-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
ABSTRACT
Antigen-specific immunotherapies have long been pursued to improve outcomes in acute myeloid leukemia
(AML). So far most exploited for this purpose are antibodies targeting CD33, a glycoprotein displayed on the cell
surface of leukemic blasts in almost all cases and possibly leukemia stem cells in some. Improved survival of
some patients treated with the CD33 antibody-drug conjugate gemtuzumab ozogamicin (GO) validates this
approach, but many patients with CD33+ AML do not benefit from GO. This has prompted interest in developing
improved CD33-directed therapeutics, with several investigational drugs recently advancing to clinical testing.
Similar to GO, all these molecules recognize immune-dominant epitope(s) within the membrane-distal V-set
domain of CD33. In our preliminary studies with CD33V-set/CD3 bispecific antibodies, however, we have observed
enhanced immune-effector cell function and higher cytolytic efficacy with membrane-proximal binding of CD33.
We therefore hypothesize antibodies against the membrane-proximal C2-set domain will provide a superior
approach to CD33-targeted immunotherapy than existing therapeutics. Moreover, since the V-set but not C2-set
domain is missing in some CD33 splice variants, C2-set domain-directed antibodies can recognize all naturally-
occurring variants of CD33 (i.e. are “CD33PAN antibodies”). As a first step toward our long-term goal of developing
this new form of CD33 immunotherapy, we have recently generated murine and – with use of humanized
(“Trianni”) mice – fully human antibodies against the C2-set domain of human CD33. Proof of concept studies
with a murine CD33PAN/CD3 bispecific molecule demonstrated potent anti-leukemia activity and effective T-cell
engagement. We now propose to develop a new therapy that is based on T-cells expressing chimeric antigen
receptors (CARs) with human CD33PAN antibody binding sequences for patient use. We plan to rigorously test
the anti-leukemia properties of these CAR T-cells in vitro and in vivo, while at the same time studying how CD33
gene-edited normal hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) can mitigate toxicity of our adoptive cell
therapy to normal blood cells. To accomplish these goals, we have assembled a multidisciplinary team of
investigators with complementary expertise in CD33-directed immunotherapies, CAR T-cell technology, and
transplantation of gene-modified HSPCs. Expected results will guide the further development of CD33PAN CAR
T-cells. Alone or together with engineered hematopoietic cells to widen their therapeutic window, these cells may
offer a new treatment option for AML and other CD33+ neoplasms for which outcomes continue to be
unsatisfactory.
摘要
长期以来,人们一直在寻求抗原特异性免疫疗法来改善急性髓系白血病的预后
(AML)。到目前为止,用于这一目的的最多是针对CD33的抗体,CD33是一种显示在细胞上的糖蛋白
几乎所有病例都有白血病原始细胞表面,部分病例可能有白血病干细胞。提高患者的存活率
一些接受CD33抗体-药物结合物getuzumab ozogamin(Go)治疗的患者证实了这一点。
方法,但许多CD33+AML患者并不受益于GO。这激起了人们对开发
改进了CD33导向的治疗方法,最近有几种研究药物进入临床测试。
与GO类似,所有这些分子都识别膜末端V-SET内的免疫优势表位(S)
CD33的结构域。然而,在我们对CD33V-SET/CD3双特异性抗体的初步研究中,我们观察到
CD33的膜-近端结合增强了免疫效应细胞的功能和更高的细胞溶解效率。
因此,我们假设抗膜近端C2-SET结构域的抗体将提供更好的
CD33靶向免疫治疗的方法比现有的治疗方法更好。此外,由于V-集合而不是C2-集合
在一些CD33剪接变异体中缺失结构域,C2-SET结构域定向抗体可以识别所有自然-
CD33的变异体(即“CD33PAN抗体”)。作为迈向我们发展的长期目标的第一步
这种新形式的CD33免疫疗法,我们最近产生了小鼠和-使用人源化
(“Trianni”)小鼠--针对人类CD33的C2-SET结构域的完全人类抗体。概念验证研究
小鼠CD33PAN/CD3双功能分子显示出强大的抗白血病活性和有效的T细胞
订婚。我们现在建议开发一种基于表达嵌合抗原的T细胞的新疗法
患者使用的带有人CD33PAN抗体结合序列的受体(CARS)。我们计划严格测试
研究这些CAR T细胞的体内外抗白血病特性,同时研究CD33如何
基因编辑的正常造血干细胞和祖细胞(HSPC)可以减轻过继细胞的毒性
对正常血细胞的治疗。为了实现这些目标,我们组建了一个多学科的团队,
在CD33定向免疫疗法、CAR T细胞技术和
基因修饰HSPC的移植。预期结果将指导CD33PAN汽车的进一步发展
T细胞。单独或与工程造血细胞一起扩大其治疗窗口,这些细胞可能
为AML和其他CD33+肿瘤提供新的治疗选择,其疗效仍在
不能令人满意。
项目成果
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